間充質(zhì)干細胞（Mesenchymalstem cells,MSC）,是一類具有多向分化潛能的間葉組織來源干細胞，廣泛存在于人體中，可從胎兒臍帶、胎盤和人體血液、脂肪等多種組織獲得，是一群能向多種組織如骨、肌肉、脂肪、韌帶等分化的多潛能細胞。MSC具有自我更新、多向分化、免疫調(diào)節(jié)和定向趨化(歸巢)等能力，而這些能力也是它在再生醫(yī)學、抗衰老等領(lǐng)域魅力四射的原因。
但是最近有一些朋友問瘦瘦，如果得了腫瘤，是否可以通過干細胞來進行治療？瘦瘦的建議是，請勿進行這種嘗試，干細胞移植是無法治療腫瘤的。腫瘤的發(fā)生，本質(zhì)上是細胞瘤變的結(jié)果，而細胞的老化會加劇腫瘤的發(fā)生，腫瘤也就成了細胞變異“積重難返”的最終表現(xiàn)。今天瘦瘦就和大家簡單討論一下間充質(zhì)干細胞和腫瘤彼此之間“相愛相殺”的錯綜復(fù)雜關(guān)系。
要弄清楚間充質(zhì)干細胞和腫瘤的關(guān)系，首先必須要從間充質(zhì)干細胞的自身特性來了解：
1，間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)能力。間充質(zhì)干細胞能直接進行異體移植，主要歸因于見充質(zhì)干細胞強大的免疫調(diào)節(jié)能力。在非炎癥環(huán)境下，機體內(nèi)MSC可以高表達低密度組織相容性復(fù)合物（MHC）Ι類分子，低表達MHCⅡ類分子以及共刺激分子CD40、CD80、CD86等,而后兩者都是T細胞激活所不可或缺的。共刺激分子缺乏時T細胞活化的第二信號喪失，導(dǎo)致Th細胞的無反應(yīng)性，進而出現(xiàn)耐受原性和低免疫原性。MSC表達MHCⅠ有極其重要的作用：保護MSC免受NK細胞的殺傷作用，因MHCⅠ可使NK等免疫細胞對異物或者腫瘤細胞殺傷功能下調(diào)。此外，MSC也可抑制B細胞和樹突狀細胞的生長和分化，從而抑制免疫信號呈遞；能表達大量細胞因子，如前列腺素E、人白細胞抗原G、干擾素伽馬、肝細胞生長因子等，抑制T細胞和NK細胞等免疫細胞的表達，從而發(fā)揮減少局部炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的作用。
2，干細胞的歸巢效應(yīng)。歸巢效應(yīng)是指自體或外源性干細胞在多種因素的影響下，自血管內(nèi)皮細胞遷移至靶向組織并生長的過程。MSC可以歸巢到所有發(fā)生炎癥的部位。研究者認為，干細胞的歸巢作用與炎癥發(fā)生部位分泌的一些粘附因子、趨化因子、生長因子及相關(guān)生物軸有著密切的關(guān)聯(lián)。有研究者發(fā)現(xiàn)，MSC可以趨化進入微小腫瘤部位，并增值分化成為腫瘤機制的重要組成成分。MSC向腫瘤組織歸集可能是按照這兩步進行的：1，MSC附著于血管內(nèi)皮。研究者報道腫瘤組織中的腫瘤壞死因子-阿爾法（TNF-A）表達上調(diào)，從而使得， TNF-α上調(diào)使得 MSC細胞上的血管細胞黏附分子-1( VCAM-1) 呈高表達，從而促進MSC黏附于血管內(nèi)皮細胞。也有研究顯示，白介素-1 ( Interleukin-1 ，IL-1 ) 和干擾素-γ ( Interferon-γ，IFN-γ) 也具有同樣的作用；2，腫瘤部位趨化因子高表達。趨化因子可由腫瘤細胞及炎癥細胞等多種細胞分泌，腫瘤組織中趨化因子 CXCL12 CXCL7、CXCL6、CXCL等呈高表達，而MSCs細胞表面有其相應(yīng)的趨化因子受體如 CXCＲ3C、XCＲ4、CXCＲ5等的表達，腫瘤部位的趨化因子形成的濃度梯度可誘導(dǎo)表達趨化因子受體的 MSC 定向遷移。
間充質(zhì)干細胞的免疫原性低，這使得間充質(zhì)干細胞能像“蒙汗藥”一樣在進入腫瘤病人身體后麻痹腫瘤患者的免疫系統(tǒng)，從而使得NK細胞等免疫細胞會放松對腫瘤細胞的警惕。一般說來，腫瘤細胞在人體一般會經(jīng)歷三個階段：免疫清除（人體先天免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞進行攻擊）、免疫監(jiān)視（腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)進入平衡階段）、免疫逃逸（免疫系統(tǒng)已經(jīng)對腫瘤細胞形成了耐受，對腫瘤細胞置之不理）。間充質(zhì)干細胞一旦幫助腫瘤細胞擺脫了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，則有可能會加快腫瘤細胞的生長或者轉(zhuǎn)移。當然，從另外一個角度而言，許多腫瘤病人本身免疫系統(tǒng)已經(jīng)薄弱甚至紊亂的情況下，利用間充質(zhì)干細胞作為一個供藥載體，也不失為一種抑制腫瘤細胞生長的好方法；間充質(zhì)干細胞具有旁分泌效應(yīng)，能分泌大量的細胞因子，而這些細胞因子就如一把把鑰匙，能開啟各種各樣的代謝途徑，不管好壞?；诖?，細胞因子會促進腫瘤細胞的生長、促進腫瘤組織血管的生成、參與腫瘤干細胞生子微環(huán)境的構(gòu)建，以及腫瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移，而這些也在許多動物實驗中得到證實；
間充質(zhì)干細胞既能促進腫瘤細胞的生長，也能抑制腫瘤細胞的生長，接下來我們具體看看這種矛盾的事實是如何發(fā)生的：
1>MSC促進腫瘤細胞的生長和發(fā)展
許多實驗觀察到MSC可以促進腫瘤的生長發(fā)展，但是對于MSC促進腫瘤生長的機制還不清楚，傳統(tǒng)認為MSC具有免疫下調(diào)效應(yīng)，可抑制各類型的免疫細胞的增殖和活化作用，并且 MSC可分泌一些免疫抑制性因子及抗炎分子,從而在腫瘤周圍形成一個“龕”，抑制機體免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。近幾年的研究還表明，MSC促進腫瘤的生長發(fā)展主要作用機制是參與腫瘤間質(zhì)形成及增強腫瘤細胞活性有關(guān)。MSC參與構(gòu)建腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤血管發(fā)生。MSC本身可以分化成為內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞等，直接參與腫瘤新生血管形成；MSC也可表達血管生成因子，如Ang-1、VEGF、PDGF、FGF-2等生長因子及IL-6、PA等細胞因子，可促進腫瘤微環(huán)境中血管發(fā)生。Zhu等研究發(fā)現(xiàn)荷瘤動物體內(nèi)注射骨髓來源的MSCs可以促進腫瘤的生長，其機制是促使腫瘤組織出現(xiàn)豐富血管系統(tǒng)。MSCs增強腫瘤細胞活性，Karnoub等將骨髓來源的MSCs與轉(zhuǎn)移能力弱的乳腺癌細胞混合注射后，MSCs能夠極大增加乳腺癌細胞在動物模型體內(nèi)的轉(zhuǎn)移能力，并發(fā)現(xiàn)這一作用是通過乳腺癌細胞刺激MSCs分泌可溶性細胞趨化因子RANTES，然后這一因子又以旁分泌的方式作用于乳腺癌細胞,從而增強癌細胞的侵襲以及轉(zhuǎn)移能力；邵志紅等在大鼠肝癌模型中發(fā)現(xiàn)大鼠骨髓來源的MSC移植能影響Walker-256肝癌細胞VEGF、nm23以及PCNA的表達，有利于腫瘤的生長。Hall等也研究發(fā)現(xiàn)，MSCs和B淋巴細胞系腫瘤共培養(yǎng)時可過度表達VCAM-1，從而促進腫瘤細胞的生長。
間充質(zhì)干細胞促進腫瘤生長的體內(nèi)實驗
2> 間充質(zhì)干細胞可抑制腫瘤增殖、生長
目前,也有大量的研究表明MSCs對腫瘤細胞的生長發(fā)展有抑制作用,但是尚未清楚具體的作用機制。據(jù)文獻報道，干細胞和腫瘤干細胞自我更新與分化有許多相似的信號調(diào)節(jié)途徑，如Wnt MAPK、Notch和BMP等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，MSCs對腫瘤細胞產(chǎn)生抑制作用，可能是通過分泌某些生物活性因子作用于腫瘤干細胞信號通路實現(xiàn)的。Khakoo等通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)，MSCs與腫瘤細胞接觸時，可通過抑制腫瘤細胞P13K-Akt信號途徑中Akt蛋白激酶活性,從而抑制腫瘤細胞生長。這種抑制作用依賴于E-鈣黏連蛋白的參與，并且與MSCs的劑量相關(guān)。Etheridge等實驗發(fā)現(xiàn),MSCs可分泌Wnt通路抑制因子DKK-1，抑制腫瘤細胞Wnt信號途徑，從而抑制腫瘤細胞惡性表型， 削弱其增殖能力。Wang等[20]將標記的MSCs細胞中移植入幽門螺桿菌感染的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)這些細胞可以移植到胃部后通過抑制Th17依賴性通路，從而抑制胃內(nèi)的不良性增生發(fā)展成早期胃癌。MSCs可以誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生細胞周期負調(diào)節(jié)蛋白p21，將腫瘤細胞暫時阻滯在細胞周期的G0/G1期。MSC也可以下調(diào)腫瘤細胞抗凋亡因子Bcl-2，并誘導(dǎo)凋亡相關(guān)蛋白酶caspase3 mRNA表達,促進腫瘤細胞凋亡。喬玲等發(fā)現(xiàn)MSCs可以影響細胞周期進程， 使胃癌細胞停滯在G0/G1期，并且促進胃癌細胞凋亡。Lu等將MSC與小鼠肝細胞癌H22細胞體外共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)H22細胞的凋亡增加,并且多數(shù)細胞停滯在G0/G1期，經(jīng)RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的周期蛋白p21表達上調(diào)，并且與MSCs的數(shù)量呈劑量依賴性。研究表明，在MSCs作用下,惡性腫瘤細胞增殖能力、集落形成減少，凋亡增加，Bcl-2、c-myc及增殖細胞核抗原表達下調(diào)。
間充質(zhì)干細胞抑制腫瘤生長的體內(nèi)實驗
雖然，已經(jīng)有大量的實驗證明，MSC是不具備“致瘤性”的，但是對于一些腫瘤病人而言，如果選擇不恰當?shù)氖褂梅绞交蛟S可能會促進腫瘤病人體內(nèi)腫瘤的發(fā)展，也就是說間充質(zhì)干細胞具有一定的“促瘤性”！雖然間充質(zhì)干細胞也能在一定程度上抑制腫瘤細胞的生長，但是當前研究現(xiàn)狀下，許多機制并不明確。所以說，MSC對腫瘤細胞的生長扮演著雙重角色，究竟 MSC 在人體內(nèi)如何影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，也許最終只有通過大規(guī)模的隨機臨床實驗才能明確。但MSC可能促進腫瘤的作用是不容忽視的潛在危險因素，對于希望接受干細胞移植的人群而言，腫瘤篩查十分必要！
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