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|Nature:揭示衰老的骨骼干細(xì)胞干擾骨折愈合并促進(jìn)炎性衰老!

2021-08-23 11:12:14

2021年8月11日,權(quán)威期刊《Nature》在線發(fā)表了一項(xiàng)骨骼干細(xì)胞的最新研究結(jié)果:來自美國斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)衰老的骨骼干細(xì)胞(skeletal stem cell, SSC)的變化可能是導(dǎo)致骨折愈合不良、骨質(zhì)疏松癥、各種血液疾病的根本原因,以及以及全身細(xì)胞和系統(tǒng)的普遍炎癥和衰老——有時(shí)稱為“炎性衰老(inflamm-aging)”的根本原因。不過,他們還發(fā)現(xiàn)他們?nèi)绾问顾ダ系墓趋栏杉?xì)胞重新煥發(fā)活力,使它們重新變得年輕,從而有可能逆轉(zhuǎn)這些變化。該論文標(biāo)題為“Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche”。論文通訊作者為斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)研究所成員Charles Chan博士和Michael Longaker博士。論文第一作者為博士后研究員Thomas Ambrosi博士等。


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Chan博士說,“骨骼干細(xì)胞產(chǎn)生骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和為造血干/祖細(xì)胞(haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC)發(fā)育提供了微環(huán)境或溫床。因此,如果衰老的骨骼干細(xì)胞表現(xiàn)不佳,它們會導(dǎo)致我們在老年人身上發(fā)生的各種各樣的疾病?!?/p>


研究者們首先被衰老的骨骼干細(xì)胞如何導(dǎo)致老年人骨折愈合問題所吸引。骨骼愈合困難是導(dǎo)致老年人發(fā)病和死亡的主要原因之一。Chan和Longaker在之前的首次發(fā)現(xiàn)和表征了骨骼干細(xì)胞的研究工作基礎(chǔ)上,研究了骨骼干細(xì)胞的行為如何隨著年齡增長而改變。他們發(fā)現(xiàn),與年輕小鼠相比,年老小鼠的骨骼干細(xì)胞的活性要低很多。Chan說,“當(dāng)骨骼愈合時(shí),它在骨折處形成骨痂(callus),其中通常充滿了骨骼干細(xì)胞。但是在年老小鼠中,愈合部位的骨骼干細(xì)胞要少得多?!彼麄儼l(fā)現(xiàn),與年輕的骨骼干細(xì)胞相比,衰老的骨骼干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中形成集落或骨骼的能力也較差。


正常情況下,骨骼是不斷變化的,舊的骨組織被吸收,新的骨被補(bǔ)充來代替它,從而修復(fù)隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)的微小骨折。在年輕、健康的骨骼中,這一過程是平衡的。但在年老的骨骼中,這些作者發(fā)現(xiàn),衰老的骨骼干細(xì)胞所表達(dá)的基因與骨形成減少和骨吸收(bone resorption)增加有關(guān)。這種骨形成和骨吸收之間的不平衡最終導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松癥。


這些作者在進(jìn)一步調(diào)查中發(fā)現(xiàn),骨折愈合的部分問題可能存在于骨骼干細(xì)胞與HSPC之間的聯(lián)系,其中HSPC產(chǎn)生血細(xì)胞和免疫細(xì)胞。骨骼干細(xì)胞不僅能產(chǎn)生骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞,還能產(chǎn)生為HSPC發(fā)育提供了微環(huán)境或溫床的基質(zhì)細(xì)胞譜系。他們表明,衰老的骨骼干細(xì)胞會產(chǎn)生一種改變血細(xì)胞發(fā)育的微環(huán)境。Ambrosi說,“將HSPC暴露在衰老的骨骼干細(xì)胞中,使它們的發(fā)育發(fā)生偏差,從而產(chǎn)生更多的髓系細(xì)胞譜系(myeloid lineage),其中包括一種吸收骨骼的細(xì)胞類型?!痹诖傺仔缘乃ダ瞎趋栏杉?xì)胞影響下,過度產(chǎn)生的髓系細(xì)胞也產(chǎn)生了更多的炎癥因子,這些炎癥因子對骨骼愈合的干擾更大。


Chan說,“這與我們在臨床上看到的情況相一致,我們固定住斷裂的骨頭,它就是不愈合。我們認(rèn)為,衰老的骨骼干細(xì)胞不僅在產(chǎn)生骨骼,而且它們還影響HSPC的發(fā)育,使它們產(chǎn)生更多吸收骨骼的細(xì)胞,并產(chǎn)生導(dǎo)致纖維組織而不是骨骼生長的炎癥因子。”


通過改變HSPC的正常發(fā)育,衰老的骨骼干細(xì)胞也可能加速身體其他許多部位的衰老和疾病。炎癥被認(rèn)為是不同組織衰老的重要驅(qū)動(dòng)力,而且這兩者之間的緊密聯(lián)系導(dǎo)致了“炎性衰老”這一術(shù)語的產(chǎn)生。如果衰老的骨骼干細(xì)胞推動(dòng)了更多炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生,那么它們最終可能導(dǎo)致炎癥的增加和整個(gè)身體組織的衰老。


HSPC正常發(fā)育的改變也與各種疾病的產(chǎn)生有關(guān),如動(dòng)脈粥樣硬化,所以衰老的骨骼干細(xì)胞可能在許多其他疾病的產(chǎn)生中起作用。Chan說,“我們真的不知道衰老的骨骼干細(xì)胞的影響在哪里結(jié)束。它們最終可能成為衰老的主要驅(qū)動(dòng)力。”


然而,這些作者確實(shí)找到了希望的理由。通過對衰老的骨骼干細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞遺傳分析,他們能夠觀察到隨著這些干細(xì)胞的衰老,哪些基因的表達(dá)減少,哪些基因的表達(dá)增加。如前所述,他們觀察到了許多炎癥因子的增加,但他們被一種稱為聚落刺激因子1(Colony-stimulating factor 1, Csf1)的特殊因子的增加所吸引。Csf1對骨骼愈合是必需的,但它必須以恰到好處的數(shù)量存在:不能太多,也不能太少。與年齡有關(guān)的Csf1數(shù)量的增加似乎干擾了這種愈合過程。他們還觀察到其他基因的表達(dá)減少,特別是一種強(qiáng)大的叫做骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)的骨骼干細(xì)胞刺激信號分子的產(chǎn)生減少。


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衰老對骨骼干細(xì)胞的影響

圖源:Nature


這些研究者隨后用一種含有BMP和一種降低Csf1水平的抗體凝膠對年老小鼠的骨折表面進(jìn)行處理,試圖重置衰老的骨骼干細(xì)胞的行為。盡管他們發(fā)現(xiàn)Csf1的水平必須恰到好處,但骨折的愈合情況要好得多。


Longaker說,“我們可能能夠使年老小鼠的骨折愈合更像年輕小鼠的骨折愈合。這非常令人興奮。隨著我們的人口結(jié)構(gòu)老化,老年人骨折的醫(yī)療負(fù)擔(dān)也在增加。如果我們能治療老年人的骨折,并能強(qiáng)化老年人骨骼的修復(fù),就像患者年輕時(shí)那樣,這將有巨大的好處。”比如,Longaker說,患者可以更快地行走并開始恢復(fù),從而避免肺炎或腿部血栓等并發(fā)癥。


這些研究者還指出,讓衰老的骨骼干細(xì)胞返老還童很可能會潛在地扭轉(zhuǎn)炎癥免疫細(xì)胞的傾斜性產(chǎn)生和老年人產(chǎn)生的血細(xì)胞類型的不平衡。Chan說,“我們希望,通過解決骨骼干細(xì)胞衰老時(shí)發(fā)生的變化,我們最終可能會減少整個(gè)身體與年齡有關(guān)的變化和疾病?!?/p>


▎文源:生物谷;

美賽爾內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯。

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