國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《晚期肝細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2020年第44號(hào)）
發(fā)布日期：20201130
為指導(dǎo)在我國(guó)晚期肝細(xì)胞癌中的藥物臨床研發(fā)，提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《晚期肝細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（見(jiàn)附件）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
一、背景
肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常見(jiàn)癌癥，為癌癥相關(guān)死亡原因的第四位。中國(guó) HCC 病例占全球病例的 55%，為我國(guó)致死率第三位的高發(fā)腫瘤，由于 HCC 發(fā)病隱匿，高達(dá) 80%的患者在首次診斷時(shí)已屬不可切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期階段，總體上晚期 HCC 患者疾病進(jìn)展迅速 、預(yù)后較差，5 年生存率僅 12.1% ，我國(guó)晚期 HCC的中位生存時(shí)間不到 1 年 ，改善生存狀態(tài)一直是晚期HCC 重要的治療目標(biāo)，因此，在治療晚期 HCC 新藥研發(fā)中，總生存期（overall survival, OS）一直是最常用的主要研究終點(diǎn)，為臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)。
伴隨新藥研發(fā)進(jìn)展，部分新藥在早期研發(fā)階段顯示出了突破性的療效，晚期 HCC 患者的 OS 不斷延長(zhǎng)，對(duì)晚期 HCC的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇帶來(lái)了挑戰(zhàn)。研究者和申辦方都希望通過(guò)合理的替代指標(biāo)和創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)支持新藥注冊(cè)，包括替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)和采用其他創(chuàng)新終點(diǎn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
現(xiàn)有的指導(dǎo)原則內(nèi)容尚不能涵蓋和專(zhuān)門(mén)針對(duì)晚期 HCC的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇與考慮，本文旨在闡述當(dāng)前晚期肝細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性設(shè)計(jì)與審評(píng)考慮，期望為抗腫瘤藥物研發(fā)人員在晚期 HCC 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇方面提供參考，提高研發(fā)效率，使患者早日獲益。
本指導(dǎo)原則適用于支持晚期 HCC 適應(yīng)癥注冊(cè)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其終點(diǎn)選擇。本指導(dǎo)原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)同樣應(yīng)遵循臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則，包括但不限于人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（international conference for harmonization，ICH）所發(fā)布的 E8 、E9、E10 和 E17等指導(dǎo)原則，以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)內(nèi)容。
本指導(dǎo)原則所涉及的觀點(diǎn)代表當(dāng)前 NMPA 對(duì)晚期 HCC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇的審評(píng)認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況，鼓勵(lì)研發(fā)人員探索科學(xué)創(chuàng)新的終點(diǎn)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并及時(shí)與 NMPA 的審評(píng)部門(mén)溝通和交流。
二、晚期肝細(xì)胞癌常用終點(diǎn)指標(biāo)
目前晚期 HCC 臨床試驗(yàn)中廣泛應(yīng)用的研究終點(diǎn)主要包括三類(lèi)，基于死亡事件的終點(diǎn)，如 OS 和 OS 率；基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)，如客觀緩解率（objective response，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）、至進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、至治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）等；基于癥狀評(píng)估的終點(diǎn)，如患者報(bào)告的終點(diǎn)（patient report outcome，PRO）和生活質(zhì)量評(píng)分（quality of life，QoL）等。上述終點(diǎn)的定義可參考 NMPA 已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
（一）基于死亡事件的終點(diǎn)
OS 定義為從隨機(jī)化至任何原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r(shí)間。OS 的判定精準(zhǔn)可靠，不易偏倚，是當(dāng)前晚期惡性腫瘤療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)。既往晚期初治 HCC 患者的中位 OS 較短，常不足 1 年，因此 OS 是國(guó)際公認(rèn)的晚期 HCC 關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)。
OS 率定義為自隨機(jī)化至指定時(shí)間點(diǎn)同一試驗(yàn)組內(nèi)生存的受試者所占比例，為 OS 的中間臨床終點(diǎn)。在晚期 HCC 臨床試驗(yàn)中，通常做為次要終點(diǎn)。OS 率對(duì)風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)評(píng)估的敏感性受到時(shí)間點(diǎn)的影響，穩(wěn)健性低于時(shí)間事件終點(diǎn)。但隨著當(dāng)前免疫治療的進(jìn)展和對(duì)其作用特點(diǎn)認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)某些免疫治療的有效性在 ORR 方面并不突出，但部分獲益患者可能長(zhǎng)期生存，因此，1 年或 2 年 OS 率已經(jīng)逐漸成為重要的研究終點(diǎn)，以綜合評(píng)價(jià)晚期 HCC 的長(zhǎng)期生存獲益。
（二）基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)
1.實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）
由于 HCC 治療藥物和病灶影像學(xué)評(píng)估的特殊性，在傳統(tǒng) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)上，部分改良的 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)被用于晚期HCC 的療效評(píng)估，如 mRECIST 或 iRECIST 等，結(jié)合 HCC的療效評(píng)估和訪視，衍生出 ORR、DCR、PFS、TTP 和 TTF等替代終點(diǎn)。
1.1 實(shí)體瘤 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)（目前為 1.1 版本）：該標(biāo)準(zhǔn)是基于細(xì)胞毒類(lèi)藥物對(duì)腫瘤療效的評(píng)價(jià)而建立的，通過(guò)測(cè)量腫瘤的大小變化評(píng)估療效，是目前廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
1.2 mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)（改良 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)）：在抗血管生成類(lèi)新藥研究中發(fā)現(xiàn)藥物可以使腫瘤內(nèi)部發(fā)生液化壞死，但腫瘤的體積并沒(méi)有發(fā)生顯著變化，因此采用傳統(tǒng)的 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)難以全面、精準(zhǔn)地反映腫瘤組織對(duì)治療的反應(yīng)。在 2000年 EASL 和 AASLD 專(zhuān)家組共同制訂了改良的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將功能成像技術(shù)與解剖學(xué)成像技術(shù)結(jié)合，采用動(dòng)態(tài) CT或 MRI 時(shí)動(dòng)脈期顯示造影劑攝取病灶，以存活肝臟腫瘤作為主要評(píng)估對(duì)象，排除壞死腫瘤的干擾，從而更加精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤的反應(yīng)。目前此標(biāo)準(zhǔn)在晚期 HCC 以抗血管生成為主要作用的多靶點(diǎn)新藥療效評(píng)估中，已經(jīng)逐漸推廣應(yīng)用。
1.3 iRECIST 標(biāo)準(zhǔn)（免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）：由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用起效緩慢而持久，采用傳統(tǒng) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)可能低估免疫治療的獲益，不能客觀評(píng)價(jià)其藥物治療的反應(yīng)，從而引入的特定反映免疫治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，尤其通過(guò)腫瘤負(fù)荷的變化反映腫瘤緩解或進(jìn)展的關(guān)鍵問(wèn)題。由于iRECIST 標(biāo)準(zhǔn)尚需更大樣本和更長(zhǎng)期的研究數(shù)據(jù)確證，加之可能會(huì)單藥對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療和/或聯(lián)合其他治療，以及隨機(jī)研究中對(duì)照組往往為現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療，因此 iRECIST 標(biāo)準(zhǔn)多用于免疫治療組中對(duì)假性進(jìn)展的判定。隨著目前免疫治療的研發(fā)進(jìn)展，在實(shí)體瘤的免疫治療評(píng)價(jià)中，以 RECIST1.1 的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)了免疫改良的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（imRECIST），將新病灶合并到總腫瘤負(fù)荷中進(jìn)行評(píng)估，以允許在后續(xù)評(píng)估時(shí)確認(rèn)影像學(xué)進(jìn)展。
2.客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）
由于 ORR 不包括疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）的病例，排除了疾病自然病程的影響，可以較為可靠地反映藥物的近期抗腫瘤活性。
目前晚期 HCC 治療手段仍以抗血管靶向藥、免疫治療和化療為主，多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，由于現(xiàn)有治療的 ORR 多數(shù)較低（常低于 30%），與 OS 的相關(guān)性不高，因此，ORR 通常僅用在早期研究中評(píng)價(jià)療效，通常不作為支持注冊(cè)的關(guān)鍵臨床研究的主要研究終點(diǎn)或者獨(dú)立的主要研究終點(diǎn)。
3.無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）
無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）與 TTP 相比，包括了任何原因?qū)е碌乃劳?，與 OS 的相關(guān)性較高，且不受后續(xù)治療影響，是其他實(shí)體瘤隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的常用替代終點(diǎn)。既往晚期 HCC 患者的總生存期不到 1 年 ，PFS 僅為 3-6 個(gè)月，新藥對(duì) PFS 有限的改善往往難以預(yù)測(cè)能否轉(zhuǎn)化為可靠的總生存獲益；另外，晚期 HCC 患者可以因?yàn)樗幬锒拘?、基礎(chǔ)肝病或疾病進(jìn)展等因素引起的肝功能惡化或相關(guān)并發(fā)癥等導(dǎo)致死亡，因此，在早期研究中未顯示出十分顯著的 PFS獲益前提下，較少采用 PFS 作為支持提前申報(bào)注冊(cè)的關(guān)鍵研究的主要研究終點(diǎn) 。
4.至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）
晚期 HCC 患者可以因?yàn)樗幬锒拘?、基礎(chǔ)肝病或疾病進(jìn)展等因素引起的肝功能惡化或相關(guān)并發(fā)癥等導(dǎo)致死亡，雖然TTP 可能比較精準(zhǔn)地反映治療的近期獲益，但是由于 TTP 排除了死亡，與生存獲益的相關(guān)性較低，因此不是晚期 HCC常用的主要研究終點(diǎn)，但在早期臨床研究、中期或局部晚期HCC 局部治療，如經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）的臨床試驗(yàn)，以局部療效為主要臨床獲益時(shí)，TTP 也可作為重要的研究終點(diǎn)。
5.至治療失敗時(shí)間（TTF）
至治療失敗時(shí)間（TTF）包括了全因治療失敗，雖然包括了死亡，但因晚期 HCC 患者存在基礎(chǔ)肝病和可能一般狀況較差，患者自身因素和藥物作用等會(huì)共同影響 TTF，降低了 TTF 與生存獲益的相關(guān)性，因此，TTF 通常不作為晚期HCC 的主要研究終點(diǎn)。
（三）基于癥狀評(píng)估的終點(diǎn)
患者的癥狀改善是直接的臨床獲益，肝細(xì)胞癌常用的生活質(zhì)量量表，包括 EORTC QLQ-C30、HCC 專(zhuān)屬問(wèn)卷（QLQ-HCC18）和 EQ-5D-3L/5L 等，可對(duì)患者的癥狀改善進(jìn)行評(píng)估；但是受到晚期 HCC 的基礎(chǔ)肝病、疾病進(jìn)展、治療藥物的毒性、量表的設(shè)計(jì)以及訪視數(shù)據(jù)刪失等多種因素的影響，因此，當(dāng)前情況下，采用癥狀改善評(píng)估作為唯一主要研究終點(diǎn)，其結(jié)果的可靠性和穩(wěn)健性尚不足以支持確證新藥的有效性，可以作為次要研究終點(diǎn)。
三、探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及終點(diǎn)考慮
早期臨床試驗(yàn)在新藥臨床研發(fā)過(guò)程中起著十分重要的作用，通過(guò)對(duì)晚期 HCC 腫瘤生物學(xué)特征和病理生理過(guò)程的深入研究，結(jié)合藥物的作用機(jī)制以及非臨床研究結(jié)果，借鑒同類(lèi)靶點(diǎn)藥物的臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，選定適合的人群和最能體現(xiàn)新藥作用特點(diǎn)的有效性研究終點(diǎn)進(jìn)行探索性試驗(yàn)。一方面為后續(xù)的關(guān)鍵試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇提供重要依據(jù)，另一方面也能通過(guò)早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效性和安全性結(jié)果，決定加速臨床試驗(yàn)或及時(shí)終止研發(fā)。
（一）人群選擇
關(guān)于診斷和基線肝功能方面，應(yīng)選擇經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)檢查確診，或符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《原發(fā)性肝癌診斷治療規(guī)范》、《美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)2018 肝癌診斷治療指南》、《歐洲肝病學(xué)會(huì) EASL 肝癌診斷治療指南》和《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)肝癌診療指南》等權(quán)威臨床實(shí)踐指南的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 患者。由于不同肝功能狀態(tài)的患者的預(yù)后差異較大，且對(duì)新藥的耐受性可能明顯不同，因此，肝功能是晚期 HCC 臨床試驗(yàn)重要的入排標(biāo)準(zhǔn)和疾病預(yù)后因素 。出于受試者保護(hù)的考慮，結(jié)合中國(guó)晚期肝癌患者的現(xiàn)狀，新藥早期臨床試驗(yàn)通常納入肝功能狀態(tài)較好（Child-Pugh A 級(jí)和 Child-Pugh B 級(jí) 6-7 分）的患者，獲得足夠的安全有效性數(shù)據(jù)后，可在后續(xù)開(kāi)展的確證性試驗(yàn)中謹(jǐn)慎考慮是否納入 Child-Pugh B 級(jí) 7 分以上的患者。
雖然現(xiàn)有治療效果尚不理想，但近年來(lái)臨床研究進(jìn)展較快，已有多個(gè)藥物依據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的生存獲益結(jié)果獲批用于晚期 HCC 患者治療，因而，從受試者保護(hù)的角度考慮，單藥的早期探索性試驗(yàn)應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者中開(kāi)展；在獲得相對(duì)充分的、較現(xiàn)有治療療效更好的有效性證據(jù)之后，可考慮在同一線受試者中進(jìn)入關(guān)鍵研究，或者進(jìn)一步在初治患者中開(kāi)展單藥或聯(lián)合的探索性研究。
（二）生物標(biāo)志物的考慮
病毒感染、酒精、毒素、脂肪性變等多種慢性炎癥損傷均可導(dǎo)致肝臟病變，從肝炎、肝纖維化逐漸演變?yōu)楦伟?，因此，晚?HCC 患者的肝臟病變復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、肝細(xì)胞功能障礙、免疫細(xì)胞功能異常、組織纖維化等多種物理、化學(xué)和生物的致病因素紊亂交織，導(dǎo)致難以確定優(yōu)勢(shì)的致病歸因，使得晚期 HCC 的治療進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于能發(fā)現(xiàn)明確驅(qū)動(dòng)基因和發(fā)生機(jī)制的其他瘤種。
鑒于上述原因，更需要結(jié)合新藥的作用機(jī)制，在早期研究中開(kāi)展與藥物作用機(jī)制相關(guān)的、與腫瘤細(xì)胞反應(yīng)療效相關(guān)的生物標(biāo)記物的研究，盡可能從腫瘤細(xì)胞突變、腫瘤相關(guān)蛋白表達(dá)和腫瘤微環(huán)境等多個(gè)方面，在組織、細(xì)胞、蛋白和基因、臨床特征等多個(gè)維度進(jìn)行全面的研究，為后續(xù)采用單個(gè)或復(fù)合的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物富集人群開(kāi)展臨床研究提供依據(jù)。
在劑量探索方面，推薦應(yīng)用與藥效相關(guān)的生物標(biāo)志物，進(jìn)行劑量-暴露量-效應(yīng)（PD 相關(guān)生物標(biāo)志物）分析，合理確定 II 期試驗(yàn)推薦劑量（recommended phase II dose, RP2D）。對(duì)于靶點(diǎn)明確的創(chuàng)新藥，建議在探索性試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的分析，納入標(biāo)志物陽(yáng)性以及陰性患者進(jìn)行概念驗(yàn)證。如概念驗(yàn)證試驗(yàn)提示出某標(biāo)志物具有較強(qiáng)的療效預(yù)測(cè)潛力，建議在早期探索性試驗(yàn)中考慮伴隨診斷的同步研發(fā)。
（三）創(chuàng)新設(shè)計(jì)的考慮
鼓勵(lì)在晚期 HCC 的探索性試驗(yàn)中采用創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)優(yōu)化爬坡設(shè)計(jì)和劑量選擇，可以采用貝葉斯的方法進(jìn)行無(wú)縫試驗(yàn)設(shè)計(jì)；也可考慮采用傘式設(shè)計(jì)或平臺(tái)設(shè)計(jì)在同一試驗(yàn)中納入不同的研究隊(duì)列，結(jié)合生物標(biāo)志物研究，更高效率地探索藥物療效,并可早期發(fā)現(xiàn)有效藥物并盡早終止無(wú)效或治療效果不理想的藥物。
（四）聯(lián)合用藥設(shè)計(jì)考慮
如果按照 ICH S9的要求完成的研究結(jié)果表明，新藥研究從作用機(jī)制上支持聯(lián)合給藥的，在開(kāi)展探索性聯(lián)合治療前，應(yīng)具備擬聯(lián)合藥物的相對(duì)充分的單藥臨床試驗(yàn)的證據(jù)，當(dāng)前考慮應(yīng)具備相對(duì)充分的單藥 PK、安全性和耐受性證據(jù)，并且獲得單藥II期研究推薦劑量 (Recommended Phase II Dose,RP2D)。
在聯(lián)合用藥的探索性設(shè)計(jì)中，建議有療效析因設(shè)計(jì)考慮，以提供聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥的初步證據(jù)。例如，當(dāng)新藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（standard of care, Soc）時(shí)，建議探索 A+Soc 的療效，并與Soc的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，以獲得優(yōu)效證據(jù)；當(dāng)開(kāi)展A+B+Soc或 A+B 等多藥聯(lián)合的探索時(shí)，建議在探索性試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)的析因研究，確定所選組合的合理性，包括合理的藥物組合、劑量選擇和給藥方式等。對(duì)于罕見(jiàn)的 HCC 亞型，將綜合聯(lián)合治療的療效考慮析因設(shè)計(jì)的可行性。
（五）終點(diǎn)考慮
探索性試驗(yàn)的目的通常為探索劑量、探索生物標(biāo)記或者目標(biāo)人群，為確證性試驗(yàn)積累有效性證據(jù)，并且通過(guò)探索性試驗(yàn)的獲益特征，為確證性試驗(yàn)的終點(diǎn)選擇和統(tǒng)計(jì)假設(shè)提供依據(jù)。推薦在 ORR、DOR 和 PFS 等替代終點(diǎn)基礎(chǔ)上，結(jié)合一定時(shí)間的 OS 率，綜合分析藥物的近期療效。
通?？鼓[瘤藥物在探索性試驗(yàn)中更加關(guān)注 ORR、DOR和 PFS 等替代研究終點(diǎn)的獲益情況，對(duì)于晚期 HCC 既往化療方案的ORR多數(shù)較低，DOR、TTP和PFS均較短，ORR/PFS與 OS 的相關(guān)性不高, 即使在早期研究中也難以采用ORR/PFS 評(píng)價(jià)獲益。小分子抗血管藥物單用的 ORR 仍較低，但是具有相對(duì)與化療更長(zhǎng)的疾病控制時(shí)間，PFS 可作為探索性試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)，并結(jié)合 OS 率評(píng)估療效終點(diǎn)；部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑的 ORR 較低但 DOR 較長(zhǎng)，部分患者可以獲益而長(zhǎng)期存活，OS 及 OS 率也可作為早期試驗(yàn)相對(duì)敏感的療效終點(diǎn)。大分子抗血管治療藥物單藥用于晚期 HCC 的療效有限，但在聯(lián)合免疫治療時(shí)，可能會(huì)協(xié)同增效，顯著提高ORR 和 PFS，并且有可能轉(zhuǎn)化為 OS 獲益。當(dāng)新藥在特定人群的 ORR/PFS 顯著提高時(shí)，同類(lèi)新藥在早期研究即可以采用更為敏感的終點(diǎn)，如 ORR 作為有效性評(píng)估和劑量選擇的指標(biāo)。
聯(lián)合用藥的析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)等對(duì)照設(shè)計(jì)的探索性試驗(yàn)，由于具有對(duì)照組，均建議關(guān)注 PFS 等生存終點(diǎn)獲益，除非 ORR的提高具有十分顯著的區(qū)分度。
四、關(guān)鍵注冊(cè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及研究終點(diǎn)考慮
在開(kāi)展晚期 HCC 的關(guān)鍵注冊(cè)試驗(yàn)前，應(yīng)全面評(píng)估前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性，其核心為當(dāng)前的有效性結(jié)果是否具備臨床優(yōu)勢(shì)、支持關(guān)鍵注冊(cè)試驗(yàn)或確證性試驗(yàn)。對(duì)于聯(lián)合治療，應(yīng)具備聯(lián)合增效或者減毒的確切依據(jù)。
（一）人群選擇
應(yīng)選擇經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)檢查確診或符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《原發(fā)性肝癌診斷治療規(guī)范》、《美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）2018 肝癌診斷治療指南》、《歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)肝癌診斷治療指南》和《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)肝癌診療指南》等權(quán)威臨床實(shí)踐指南規(guī)定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的HCC 患者，還可依據(jù)探索性試驗(yàn)的結(jié)果確定選擇全人群或者富集人群，同時(shí)應(yīng)關(guān)注肝功能分級(jí)等因素。如入選人群為不能耐受化療或者某些具有特定安全性風(fēng)險(xiǎn)的藥物，應(yīng)對(duì)不能耐受的情況予以具體明確的規(guī)定。
對(duì)于采用生物標(biāo)志物篩選治療人群的新藥，建議申請(qǐng)人在關(guān)鍵試驗(yàn)開(kāi)展前，
