近日，河北省市場監(jiān)督管理局組織制定了《細胞免疫治療臨床操作技術規(guī)范》。本文件規(guī)定了相關術語與定義、基本要求、風險預案、實施方案的制定、實施與操作、毒副反應的處理、患者隨訪等內(nèi)容。本文件適用于實施細胞免疫治療的醫(yī)療機構與細胞制備機構。該規(guī)范文件于2021年2月21日實施。

全文如下：

細胞免疫治療臨床操作技術規(guī)范

前言

本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》給出的規(guī)則起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構不承擔識別這些專利的責任。本文件由河北省衛(wèi)生健康委員會提出。

本文件起草單位：濃孚雨醫(yī)藥河北股份有限公司、河北省人民醫(yī)院、河北省細胞生物技術研究所。本文件主要起草人：蔡建輝，李慶霞，杜萍萍，張孟雅，鄧新娜，高飛，周曄，蔡子琪。

本文件為首次發(fā)布。

引言

近年來，細胞免疫治療逐步應用于臨床，但目前國內(nèi)、省內(nèi)關于細胞免疫治療的臨床操作技術規(guī)范仍屬空白。為了適應細胞免疫治療行業(yè)的發(fā)展需要，加強細胞免疫治療臨床應用的質量管控和安全性管理，規(guī)范細胞免疫治療的臨床操作技術流程與風險控制，保證患者權益和安全，促進國際國內(nèi)同行業(yè)間的交流，有必要制定細胞免疫治療臨床操作技術規(guī)范。

1 范圍

本文件規(guī)定了相關術語與定義、基本要求、風險預案、實施方案的制定、實施與操作、毒副反應的處理、患者隨訪等內(nèi)容。

本文件適用于實施細胞免疫治療的醫(yī)療機構與細胞制備機構。

2 規(guī)范性引用文件

本文件沒有規(guī)范性引用文件。

3 術語和定義

下列術語和定義適用于本文件。

3.1

細胞制備機構 cellpreparationinstitution

具備細胞制備專業(yè)人員、GMP樣細胞培養(yǎng)室、專業(yè)設施及設備條件和資質的企業(yè)、機構或實驗室。

3.2

醫(yī)療機構 medicalinstitution

具備細胞免疫治療所需人員、場地、設施及設備條件并符合國家資質的醫(yī)院或科室。

3.3

外周血單個核細胞 peripheralbloodmononuclearcell；PBMC

血液中具有單個核的細胞，主要包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、NK細胞和少量其他類型細胞。

3.4

原料T細胞 rawmaterialT cell

來源于自體PBMC、經(jīng)分離和/或分選用于制備效應細胞的T淋巴細胞；或來源于同種異體、經(jīng)組織相容抗原配型和/或基因編輯后用于制備效應細胞的T淋巴細胞。

3.5

效應細胞effectorcell

經(jīng)體外加工制備、培養(yǎng)擴增所獲得的、能夠非特異性或特異性識別和殺傷靶細胞的淋巴細胞。

3.6

嵌合抗原受體T細胞 chimericantigenreceptorTcells；CAR-T

經(jīng)基因工程修飾的，可表達被導入的含有抗原識別片段、T細胞受體活化分子、共刺激信號等信號分子的CAR基因的效應T細胞。

3.7

T細胞受體嵌合型T細胞 T cell receptor chimeric type Tcells；TCR-T經(jīng)基因工程修飾的，可表達被導入的含有可識別特定MHC抗原復合物的TCR基因的、MHC限定性效應T細胞。

3.8

腫瘤浸潤 T淋巴細胞tumorinfiltrating lymphocytes；TIL

腫瘤組織中分離、擴增的特異性腫瘤浸潤 T淋巴細胞。

3.9

細胞毒T淋巴細胞 cytotoxic Tlymphocytes；CTL

負載腫瘤抗原的成熟DC細胞所誘導活化的腫瘤特異性細胞毒T淋巴細胞。

3.10

治療型樹突狀細胞疫苗（治療型DC疫苗）therapeutic DCvaccine

未成熟DC細胞（ImmatureDCcells）經(jīng)培養(yǎng)與擴增并負載腫瘤抗原所制備的成熟DC細胞（MatureDCcells）。

3.11

自然殺傷細胞 naturalkillercells；NK

NK細胞是在IL-2、IL-12、IFN-α及LR等細胞因子參與下培養(yǎng)分化而成的、MHC非限定性、非特異性自然殺傷細胞。

3.12

細胞因子誘導活化的殺傷細胞dendriticcell-cytokineinducedkillercells；DC-CIKCD3單抗及多種細胞因子協(xié)同誘導的非特異性殺傷細胞與DC細胞共培養(yǎng)而獲得的一群異質細胞。注：用于非特異性細胞免疫治療。但如果與負載抗原的DC細胞共培養(yǎng)，所獲得的DC-CIK細胞具有部分特異性殺

傷特征。

3.13

轉導 transduction

借助病毒或非病毒載體將外源性遺傳物質（DNA或RNA）導入細胞進行穩(wěn)定表達的過程。

3.14

基因編輯gene editing

采用基因工程技術對細胞染色體的特定基因組進行敲除，或將目的基因組進行隨機或定點插入的基因修飾過程。

3.15

細胞終產(chǎn)品finalcellproduct

指原料細胞經(jīng)體外制備、培養(yǎng)及擴增全過程制成的終末細胞培養(yǎng)物或收獲物。

3.16

標識 label

粘貼或附著在對象上的用于區(qū)分不同對象的標記、注釋或條碼。

3.17

GMP樣細胞培養(yǎng)室 GMP-likecelllaboratory

具備空間萬級以上、局部百級的專業(yè)化細胞培養(yǎng)設施與設備的細胞培養(yǎng)室。

3.18

KPS評分 Kamofskyscore

指患者身體功能狀況評分。

注：一般80分以上為非依賴級，50～70分為半依賴級，50分以下為依賴級。

3.19

ECOG評分 Zubrod-ECOG-WHOscore

指患者體力狀況和治療耐受力評分。

注：一般0~3分對治療的耐受力尚可，4分以上不能耐受治療。

3.20

淋巴細胞刪除性化療 lymphocytedeletionchemotherapy

指采用特定化療藥物對患者進行以非髓性淋巴細胞刪除為目地的化療。

3.21

預處理 preconditioning

指采用特定藥物對患者進行以增強治療效果或預防毒副反應為目地的前期治療。

4 基本要求

4.1 人員要求

4.1.1 醫(yī)療機構（以下簡稱機構）應配備與其規(guī)模相適應的醫(yī)護人員團隊。醫(yī)師團隊應包括醫(yī)師至少三名以上、其中至少一名醫(yī)師具備高級職稱資質（副高級及以上）；護理團隊應包括護士至少四名以上、其中至少一名護士具備中級及以上資質。

4.1.2 醫(yī)護團隊所有人員均應接受過細胞免疫治療的專業(yè)培訓，其中至少一名及以上的醫(yī)師或護士具備細胞免疫治療專業(yè)培訓證書。

4.1.3 機構應設有細胞免疫治療應急處理專家團隊，團隊成員應至少包括心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、血液內(nèi)科、ICU科的專家并具備專家資質（副高級及以上），并具有多學科應急處理的預警機制。

4.2 機構資質

4.2.1 實施細胞免疫治療的機構應具備三級甲等或與其相當?shù)尼t(yī)院資質。

4.2.2 機構應具備細胞免疫治療所需的多學科應急處理專業(yè)條件。

4.2.3 機構應具備倫理委員會，每項細胞免疫治療技術或產(chǎn)品均需通過倫理鑒定后方可在機構內(nèi)實施。

4.3 場地、設施、設備

4.3.1 機構應具備符合細胞免疫治療要求的場地與設施條件，包括病房及設施、醫(yī)療單元及設施、護理單元及設施等。

4.3.2 機構應具備應急處理的設備條件，包括吸氧設備、吸痰設備、心電監(jiān)護設備、輔助呼吸設備等。

4.3.3 機構應具備危重癥搶救所需的場地、設施與設備。

5 風險預案

5.1 機構應對每一項細胞免疫治療技術或產(chǎn)品的實施制定相應的風險預案。

5.2 風險預案應在全面考慮所實施技術或產(chǎn)品在實施全過程中可能出現(xiàn)的各種風險基礎上制定出相應的處理措施，以確保實施全過程中患者的安全。

6 實施方案的制定

6.1 機構應對擬實施的每一種細胞免疫治療技術或產(chǎn)品制定相應的實施方案，以確保各項治療的安全性及有效性。

6.2 實施方案的制定應充分考慮到所實施技術或產(chǎn)品的特征，并遵從《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法》、《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則》等相關法規(guī)和指導原則。

7 實施與操作

7.1 患者評估

7.1.1 自體細胞免疫治療患者評估包括外周血 PBMC采集前評估及回輸治療前評估：

a) PBMC采集前患者評估內(nèi)容包括但不限于：

1) 無活動性感染疾??；

2) 心肺功能、肝功能、腎功能基本正常；

3) KPS評分>50或 ECOG評分 3分以下；

4) 白細胞（WBC）計數(shù)>4.0×109/L，淋巴細胞計數(shù)>2.0×109/L，血紅蛋白（HGB）>90g/L，血小板（PLT）計數(shù)>100×109/L；膽紅素≤1.5倍正常值上限，谷丙轉氨酶（ALT）≤2倍正常值上限，谷草轉氨酶（AST）≤2倍正常值上限；

5) 傳染性疾病檢驗：乙肝表面抗原、乙肝E抗原、抗體，乙肝核心抗體，丙肝（HCV）抗體，艾滋（HIV）抗體，梅毒抗體全部陰性。其中任何一項陽性者需進行特殊標注并通知細胞制備機構在獨立的制備空間進行細胞制備，以防止交叉污染。

b) 回輸治療前患者評估內(nèi)容包括但不限于：

1) 無感染性疾??；

2) 心肺功能、肝功能、腎功能基本正常；

3) KPS評分>50或 ECOG評分 3分以下。

7.1.2 異體細胞免疫治療評估包括 T細胞供者評估及回輸前患者評估：

a) 原料 T細胞供者的評估應嚴格遵循《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則》及《CAR-T細胞治療產(chǎn)品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》等相關規(guī)定執(zhí)行；

b) 回輸治療前患者評估內(nèi)容同上。

7.2 外周血 PBMC的采集與轉運

7.2.1 應在衛(wèi)生行政部門認可的采血科室，應用全自動血液成分分離機，設定單個核細胞分離程序，采集外周 PBMC富集血；或應用合格的醫(yī)療器材通過靜脈采取患者外周血。

7.2.2 所采集的外周血 PBMC需經(jīng)抗凝處理。

7.2.3 外周血 PBMC的轉運應在 4℃環(huán)境下、3h內(nèi)送達具備 GMP樣細胞培養(yǎng)室的細胞制備機構。

7.3 效應細胞制劑的制備與轉運

7.3.1 效應細胞制劑的制備需在具備 GMP樣細胞培養(yǎng)室的細胞制備機構完成。

7.3.2 不同效應細胞制劑的制備過程均需嚴格遵循《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》、《免疫細胞制劑制備質量管理自律規(guī)范》、《CAR-T細胞制劑制備質量管理規(guī)范（征求意見稿）》等規(guī)范或指導原則執(zhí)行。

7.3.3 每一批次效應細胞制劑需經(jīng)嚴格的期間檢驗和放行檢驗進行質控，質控指標應包括但不限于：細胞數(shù)量、細胞活率、細胞表型、功能分子表達、細胞因子分泌功能、體外殺傷功能、pH值、滲透壓、內(nèi)毒素、快速無菌檢驗、細菌真菌培養(yǎng)檢驗、支原體培養(yǎng)檢驗、有害殘留物檢驗，并應留取每批次細胞制劑樣本凍存，供追溯。

7.3.4 效應細胞制劑終產(chǎn)品可采用新鮮細胞制劑或凍存細胞制劑兩種方式。

7.3.5 效應細胞制劑的轉運應采取以下方式：

a) 新鮮效應細胞制劑應在 4℃環(huán)境下轉運至病房，從轉運到回輸治療一般不超過12h；

b) 液氮凍存的效應細胞制劑應采用氣相液氮罐轉運，以避免液氮溢出或凍存袋破裂污染等風險。

7.4 細胞交接

7.4.1 細胞轉運到病房后，需由專職醫(yī)護人員與運輸人員共同對細胞制劑進行核對、檢查與交接。

7.4.2 核對事項包括但不限于：細胞包裝袋（瓶）標識所示患者姓名、性別、住院號、細胞批號、生產(chǎn)日期、放行檢驗結果、檢驗人員簽字等信息。檢查事項包括但不限于：細胞包裝袋（瓶）是否有破損、漏氣、漏液、以及內(nèi)容是否有異常。

7.4.3 發(fā)現(xiàn)任何問題需立即聯(lián)系細胞制備機構再次核查；存在任何不確定因素時應立即退回細胞制備機構并廢棄處理。

7.4.4 多個患者的細胞制劑進行交接時，需特別注意避免混淆。

7.4.5 新鮮細胞制劑從交接完成到回輸治療的時間段內(nèi)應置于4℃暫存，室溫放置時間應不超過30min；凍存細胞制劑從交接完成到回輸治療的時間段內(nèi)應盡快置于液氮罐凍存，復融后室溫放置時間應不超過 30 min。

7.5 淋巴細胞刪除性化療預處理

常用方案為環(huán)磷酰胺300mg/m2～400mg/m2靜脈輸注1次/日，第1～2天；氟達拉濱20mg/m2～25mg/m2靜脈輸注1次/日，第1～4天。目的是通過非髓性淋巴細胞刪除降低腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細胞與因子水平以提高臨床療效。應在預處理后2～7天內(nèi)實施細胞回輸治療。

7.6 回輸治療前準備

7.6.1 淋巴細胞刪除性化療預處理后出現(xiàn)感染、心肺功能障礙、低血壓等毒副反應時，細胞回輸治療需適當后延，并酌情確定回輸治療時間或放棄治療。

7.6.2 急救設備及藥品準備：床旁需準備好吸氧、吸痰、心電監(jiān)護、呼吸機等必要的搶救設備，以及抗過敏藥、皮質醇類藥物（如：methylprednisolone、dexamethasone）等急救藥品；涉及基因編輯 T細胞制劑回輸治療時，機構應有 IL-6受體抑制劑（如：tocilizumab）、TNF-α受體抑制劑（如：etanercept）備用；除非出現(xiàn) IL-6受體抑制劑無效或危及生命的嚴重反應，一般不采用皮質醇類藥物。

7.6.3 回輸治療前 30min～60min應給予苯海拉明和解熱鎮(zhèn)痛藥物以防止急性過敏反應。

7.6.4 細胞制劑的準備：新鮮細胞制劑自4℃取出后室溫放置時間一般不超過 30min；凍存細胞自液氮罐中取出后立即放入 37℃水浴箱反復搖動快速復融，待冰塊完全融化后室溫放置時間一般不超過30min，復融過程中出現(xiàn)破損、漏液、漏氣等任何異常時廢棄本批細胞并通知制備機構按照醫(yī)療廢棄物處理。

7.7 細胞回輸治療

7.7.1 回輸治療路徑一般為靜脈途徑或腹腔注射途徑。靜脈回輸治療應采用不帶濾網(wǎng)的輸血器，以防止有效細胞成分的丟失而降低療效。

7.7.2 回輸治療程序一般為：生理鹽水100ml沖管→細胞回輸→生理鹽水100ml沖管；細胞回輸速度一般掌握在前 15分鐘 2ml/min～3ml/min，無不良反應時改為 5ml/min～10ml/min。

7.7.3 治療完成后需嚴密觀察至少1～2天并積極處理所出現(xiàn)的任何毒副反應。某些特殊治療（如CAR-T）可能在治療后一周左右發(fā)生嚴重的毒副反應（如 CRS、脫靶效應或神經(jīng)毒性），因而治療完成后病人住院觀察的時間需根據(jù)不同治療方案而定。

8 毒副反應的處理

8.1 脫靶效應

特異性細胞免疫治療多具有明確的靶點，但除腫瘤細胞表達這些靶點外正常組織也可能表達，因而可能出現(xiàn)脫靶效應所致的毒副反應。此類毒副反應以肺功能損害較為多見，病人可能出現(xiàn)呼吸困難、血氧下降等臨床表現(xiàn)。治療以吸氧、吸痰、呼吸機支持、抗感染等對癥治療措施為主。

8.2 細胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome,CRS）

CRS的發(fā)生是由于效應細胞回輸體內(nèi)后大量增殖和靶向殺傷而釋放大量的細胞因子，形成細胞因子“風暴”并造成多器官損害及衰竭。臨床主要表現(xiàn)為高熱寒戰(zhàn)、心肺功能下降、低血壓、缺氧與肺水腫、急性腎損傷等多器官功能障礙癥狀。因臨床癥狀較為兇險，治療需及時而積極，一般在積極對癥治療基礎上合理使用細胞因子拮抗劑如托珠單抗等藥物大多能夠緩解，細胞因子拮抗劑無效時也可考慮使用皮質醇激素治療。

8.3 神經(jīng)毒性

CAR-T或TCR-T細胞免疫治療后可能出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)毒性反應，其發(fā)生機制可能是細胞因子大量進入血腦屏障引起的神經(jīng)損害，臨床多表現(xiàn)為頭痛、神志改變、意識障礙、譫妄、幻覺等，嚴重者可能出現(xiàn)癲癇。由于托珠單抗分子量大而不易通過血腦屏障，嚴重的神經(jīng)毒性需采用地塞米松等激素類藥物治療。

8.4 過敏反應

各種細胞制劑的回輸治療均可能引起發(fā)熱、皮疹等類似過敏反應的癥狀，一般高熱（>38.5℃）發(fā)生率為30%～40%，低熱（<38.5℃）發(fā)生率為40%～50%，皮疹發(fā)生率為（5%～10%）。臨床處理以對癥治療為主，可采用抗過敏藥物、退熱藥物、物理降溫等治療措施，一般可在數(shù)小時或1～2天內(nèi)恢復正常。

8.5 腫瘤溶解綜合征

因短時內(nèi)大量腫瘤細胞被效應細胞殺傷造成細胞因子和炎性因子的大量釋放而對臟器功能造成損害所致，多見于血液腫瘤而少見于實體腫瘤。臨床處理一般可采用別嘌呤醇、堿化尿液、利尿等對癥治療措施，并注意積極糾正高磷、高鉀及低鈣血癥以維護腎功能。

8.6 交叉反應抗原毒性

以CAR-T或TCR-T為代表的效應細胞在識別和殺傷靶細胞的同時可能識別臟器組織所表達的交叉抗原，因而導致腫瘤之外的臟器組織受損。由于一些新發(fā)現(xiàn)的靶抗原相關的交叉反應抗原尚不明確，因而難以預測交叉反應抗原毒性，需在治療中嚴密觀察和檢測各個臟器功能變化并及時給與相應的對癥處理，以保證細胞免疫治療的安全性。

8.7 移植物抗宿主?。╣raft-versus-hostdisease, GVHD）

急性GVHD多發(fā)生在治療后3個月內(nèi)，主要表現(xiàn)為皮膚、消化道黏膜和肝功能的損害與感染；慢性GVHD可發(fā)生在治療后3～6個月，主要表現(xiàn)為全身性組織臟器損害如皮膚干燥癥、硬皮病、慢性肝病及感染等。臨床需高度重視急性GVHD的治療，此時應以救治患者為主而維持細胞治療功效為輔，可考慮激素和免疫抑制劑的序貫治療及抗感染治療。

9 病人隨訪

細胞免疫治療因采用的技術和產(chǎn)品不同，需要隨訪追蹤的內(nèi)容及時限也不同。需在后期隨訪中注意追蹤病毒復制、細菌復制、以及因基因隨機插入可能造成的基因變異性疾病或次生腫瘤等問題，同樣需隨訪觀察慢性GVHD及遲發(fā)性過敏反應。因而，接受治療的患者應盡可能完成一年期隨訪和記錄，發(fā)現(xiàn)任何相關損害需及時采取必要的處理措施并及時上報倫理委員會備案。

參考文獻

[1] 《免疫細胞制劑制備質量管理自律規(guī)范》中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會 2016年 10月頒布

[2]《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則》國家食品藥品監(jiān)督管理總局（2017年第 216號）2017年 12月頒布

[3]《嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質量管理規(guī)范》中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會 2018年5月頒布

[4]《CAR-T細胞治療產(chǎn)品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》中國食品藥品檢定研究院2018年 6月頒布

[5] 《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》國家衛(wèi)健委2019年 3月頒布

▎文源：河北省市場監(jiān)督管理局；
美賽爾內(nèi)容團隊編輯。

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