圖片引自https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/immune-cell-discovery-could-help-create-new-cancer-therapies-329038
縱觀數(shù)十年來基礎(chǔ)免疫學(xué)、遺傳工程學(xué)、基因編輯技術(shù)和合成生物學(xué)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，為T細(xì)胞免疫治療的發(fā)展與應(yīng)用提供了有益的發(fā)展契機(jī)。
近日，Cell特刊發(fā)表了題為 “The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies ” 的觀點文章。來自美國斯坦福大學(xué)癌癥治療中心的Crystal Mackall教授團(tuán)隊在文中分別總結(jié)了免疫細(xì)胞療法在癌癥，傳染病和自身免疫疾病治療中的應(yīng)用，并且展望細(xì)胞免疫療法的未來發(fā)展藍(lán)圖 (下圖為總結(jié))。
借助遺傳工程技術(shù)手段，從癌癥病人體內(nèi)腫瘤浸潤T細(xì)胞 (TILs) 獲得的具有高度腫瘤反應(yīng)性的T細(xì)胞受體 (TCRs) 可以在癌癥患者的外周血的T細(xì)胞中高度表達(dá)。盡管這種TCR改造型T細(xì)胞為腫瘤治療提供了有效新思路，它仍舊面臨基因改造帶來的脫靶效應(yīng)和如何從TILs中獲得安全高效的TCRs的一系列問題。通過同時給予免疫檢查點治療并且保證識別新抗原的TCR不需要親和成熟，便可提供一定的安全性保障【1】。或者可以通過產(chǎn)生一系列識別白細(xì)胞抗原 (HLA) 等位基因上表達(dá)的肽段的TCRs并結(jié)合二代測序和主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 分型，可以來識別合適此TCRs治療的患者。
癌癥細(xì)胞治療的另一大手段就是針對B細(xì)胞惡性腫瘤的嵌合抗原受體 (CAR) T細(xì)胞。CAR結(jié)合了細(xì)胞外抗原靶向域 (通常包括單鏈可變片段 (scFV) ，但可以利用任何抗原特異性結(jié)合物) 和細(xì)胞內(nèi)信號域 (通常源自TCR) 。T細(xì)胞表達(dá)的CAR不受MHC的分型限制，無論HLA類型如何，均可用于患者，并且由于腫瘤導(dǎo)致的MHC下調(diào)而防止耐藥。整合有CD28或4-1BB內(nèi)域的CAR T細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的臨床活性，然而，它們擴(kuò)展速率 (CD28擴(kuò)展更快)，峰值擴(kuò)展級別 (CD28擴(kuò)展程度更高) 以及持久性 (4-1BB持久性更強(qiáng)）等方面有所不同【2】。這也進(jìn)一步需要考慮CAR治療后復(fù)發(fā)和長期治療等問題。因此，我們需要基于靶向特定腫瘤的特殊性，構(gòu)建相對應(yīng)的CAR T細(xì)胞治療方案。
利用CD4胞外域識別艾滋病病毒 (HIV) Env蛋白的gp120亞基作為抗原結(jié)合域，從而識別被HIV感染的細(xì)胞將CAR T細(xì)胞治療從癌癥治療延伸到了傳染病治療領(lǐng)域，包括增強(qiáng)CAR T細(xì)胞的持久性和改造其多特異性來克服病毒的異質(zhì)性【3】。在一靈長類動物模型中，與造血干細(xì)胞 (HSCs)產(chǎn)生的猿猴免疫缺陷病毒 (SIV) 反應(yīng)性CAR T細(xì)胞相比，從血液產(chǎn)生的CAR T表現(xiàn)更強(qiáng)的持久性，并在停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后避免了反彈性的病毒血癥，因此更優(yōu)選擇源自 (HSCs) 的CAR T細(xì)胞 【4】。
針對自身免疫疾病的治療，Cell特刊發(fā)表了題為Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases 的觀點文章。來自英國牛津大學(xué)的Lars Fugger和澳大利亞莫納什大學(xué)的Jamie Rossjohn合作總結(jié)認(rèn)為當(dāng)前自身免疫疾病的治療存在許多副作用，因此迫切需要精確的早期干預(yù)。
過往研究證明，調(diào)節(jié)T細(xì)胞 (Tregs) 可以抑制自身免疫疾病，一個最主要的安全性問題就是Tregs的穩(wěn)定性，因為在特定炎癥條件下，Tregs的效果可以從免疫抑制轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咝?yīng)【5】。CAR 應(yīng)用于Tregs可以提高其治療效果和反應(yīng)特異性。一項2009年的重要研究成果顯示，當(dāng)研究人員應(yīng)用針對結(jié)腸炎小鼠模型中特異于2，4，6-三硝基苯磺酸的CAR Tregs時發(fā)現(xiàn)CAR Tregs以抗原特異性的方式分泌免疫抑制因子，有效減緩了結(jié)腸炎的癥狀【6】。CAR Treg治療相較于效應(yīng)CAR T細(xì)胞治療的一個潛在優(yōu)勢是特定目標(biāo)人群，這可能使得目標(biāo)組織中Tregs的持續(xù)增長，持續(xù)存留和持久的免疫抑制作用。此外，CAR Treg的脫靶效應(yīng)也較弱。CAR方法的一種變體采用了嵌合自身抗體受體 (CAAR) 的特異性，專門靶向病原性自身抗體的B淋巴細(xì)胞，該方法的有效性在慢性天胞瘡臨床前研究中有所體現(xiàn)，或許可以進(jìn)一步推廣到其他自身免疫疾病的應(yīng)用當(dāng)中【7】。
自美國FDA 2017年批準(zhǔn)CAR T細(xì)胞療法用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤以來，免疫細(xì)胞療法就展現(xiàn)出極高的臨床應(yīng)用價值。結(jié)合基因編輯、轉(zhuǎn)錄因子異位表達(dá)、合成系統(tǒng)等一系列新型生物工程方法，也將為下一代免疫細(xì)胞療法的發(fā)展注入新的能量與動力。
