生長(zhǎng)因子(growth factor)：通過質(zhì)膜上的特異性受體，將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，作用于與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因，以影響細(xì)胞的生長(zhǎng)或分化，這類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的多肽類的細(xì)胞因子稱為生長(zhǎng)因子。存在于血小板和各種成體與胚胎組織細(xì)胞中，對(duì)不同種類細(xì)胞具有專一性，腫瘤細(xì)胞具有不依賴生長(zhǎng)因子的自主性生長(zhǎng)的特點(diǎn)。
一、生長(zhǎng)因子的作用機(jī)制
（一）生長(zhǎng)因子的種類
生長(zhǎng)因子有多種，如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFα和TGFβ)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF、bFGF)、類胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子(PDGF)、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。
常見部分生長(zhǎng)因子來(lái)源及功能
（二）生長(zhǎng)因子分泌特點(diǎn)
在分泌特點(diǎn)上，生長(zhǎng)因子主要屬于自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）。各類生長(zhǎng)因子都有其相應(yīng)的受體，是普遍存在于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，不少受體具有激酶活性，特別是酪氨酸激酶活性(如PDGF受體、 EGF受體等)。
（三）生長(zhǎng)因子作用機(jī)制
最初發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)因子具有促進(jìn)有絲分裂的作用，實(shí)際它的生物學(xué)作用非常廣泛。生長(zhǎng)因子參與組織形態(tài)學(xué)變化的調(diào)節(jié)，并對(duì)細(xì)胞分化，遷移及功能性活動(dòng)具有調(diào)節(jié)作用。能與特異性質(zhì)膜受體結(jié)合，啟動(dòng)快速鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，導(dǎo)致DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂的多肽。
下面列舉幾種主要的生長(zhǎng)因子做詳細(xì)描述。
1、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）
（1）概念：結(jié)構(gòu)與胰島素相似，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)，激活和分化，由IGF-1和IGF-2兩個(gè)密切相關(guān)的小多肽組成的家族結(jié)構(gòu)相似，功能復(fù)雜促進(jìn)多種細(xì)胞生長(zhǎng)激活分化。
（2）合成部位：肝臟合成，內(nèi)分泌。
（3）作用機(jī)制：IGF轉(zhuǎn)錄不同，產(chǎn)生不同因子形式，其中IGF-1較常見，包含70個(gè)氨基酸，3個(gè)二硫鍵，IGF-2有67個(gè)氨基酸，3個(gè)二硫鍵，二者同源性超過60%。IGF是通過酪氨酸激酶途徑而發(fā)揮作用的，在此途徑中，信號(hào)分子同細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合（即尾部的酪氨酸殘基磷酸化），不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白同受體尾部磷酸化部位結(jié)合后被激活導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑傳遞并擴(kuò)大信息最終激活細(xì)胞內(nèi)一系列的生化反應(yīng)。IGF介導(dǎo)生長(zhǎng)激素的大部分促生長(zhǎng)作用，促進(jìn)骨生長(zhǎng)，刺激成骨細(xì)胞分化增殖；促進(jìn)胚胎，兒童期生長(zhǎng)及成年階段組織更新和修復(fù)；刺激全身合成代謝作用。對(duì)腎臟和生殖作用能引起腎臟細(xì)胞生長(zhǎng)和功能變化，促進(jìn)卵巢及睪丸細(xì)胞生長(zhǎng)及維持。在神經(jīng)元和其他方面的作用有：促進(jìn)神經(jīng)元群體的生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，刺激損傷的外周神經(jīng)元再生。
2、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）
（1）概念：廣泛存在于人或其它動(dòng)物體內(nèi)的小分子多肽，極微量即能強(qiáng)烈刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制衰老基因的出現(xiàn)，延緩表皮細(xì)胞衰老。他通過與其受體相結(jié)合發(fā)揮作用。
（2）作用位點(diǎn)：皮膚
（3）作用機(jī)制：前EGF原水解加工形成可溶性EGF，包含53個(gè)氨基酸，3個(gè)二硫鍵。EGF受體通過二聚化而激活，過程首先是配體結(jié)合受體單體后，導(dǎo)致細(xì)胞外區(qū)域的相互作用形成形成同源和異源的多種二聚體；不同的二聚體與表皮生長(zhǎng)因子受體的6種配體形成的不同組合可將不同的細(xì)胞外刺激傳入胞內(nèi)。表皮生長(zhǎng)因子可激活多種下游信號(hào)路徑，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)例如MAPK途徑與增殖的激活有關(guān)，P13K-PKC-IKK途徑與細(xì)胞移動(dòng)性的增強(qiáng)有關(guān)。
3、血小板源性生長(zhǎng)因子（plateletderived growth factor，PDGF）
（1）概念：主要由血小板合成，對(duì)成纖細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等有促進(jìn)有絲分裂作用的多肽類生長(zhǎng)因子。
（2）分泌方式：旁分泌
（3）作用機(jī)制：PDGF含有兩條肽鏈，A鏈110或125個(gè)氨基酸，3個(gè)二硫鍵， B鏈有109個(gè)氨基酸，3個(gè)二硫鍵，兩條鏈來(lái)自不同基因的表達(dá)，活性PDGF構(gòu)成二聚體的形式有AA，BB，AB三種，2條鏈間二硫鍵的比例不同。PDGF和靶細(xì)胞作用時(shí)，與其相應(yīng)的受體結(jié)合后，激活磷脂酶C(PLC-rl)使之發(fā)生磷酸化，促使磷脂酰肌醇-4，5二磷酸（PIP2）生成甘油二酯（DG）和三磷酸肌醇（IP3），導(dǎo)致蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)激活和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加。與受體結(jié)合后定位于細(xì)胞核，影響RNA聚合酶Ⅰ，加強(qiáng)核蛋白體基因的轉(zhuǎn)錄，以加速細(xì)胞由G0→G1和→G1→S期的轉(zhuǎn)換，刺激細(xì)胞的DNA合成增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞的分裂與增殖。
4、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）
（1）概念：在腦和垂體的抽提物中的一種能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白，1974年該物被分離純化，并命名為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
（2）分泌方式：內(nèi)分泌方式，也有自分泌和旁分泌。
（3）作用機(jī)制：FGF是一種促細(xì)胞分裂的肝素結(jié)合蛋白，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞的增殖與分化，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有重要作用。 具有家族性，從FGF-1到FGF-20，結(jié)構(gòu)上高度同源。根據(jù)氨基酸殘基的酸堿性，可分為酸性和堿性兩大類其中一類含有較多的酸性氨基酸堿基，故命名為酸性FGF（aFGF），另一類為堿性FGF（bFGF）。
由于每種FGF受體均能和FGF家族每個(gè)成員結(jié)合，而不同F(xiàn)GF受體的表達(dá)存在著組織細(xì)胞特異性。bFGF與受體親和力顯著大于aFGF。其中bFGF通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合而發(fā)生作用，因此細(xì)胞內(nèi)合成的bFGF需分泌至細(xì)胞外才能發(fā)揮生物學(xué)作用。但bFGF的mRNA翻譯產(chǎn)物缺少引導(dǎo)它們向細(xì)胞外分泌的信號(hào)序列，其分泌途徑與經(jīng)典途徑不同，除了可能是細(xì)胞受損或死亡后釋出，還有自分泌和旁分泌起作用。
bFGF與受體結(jié)合后可能通過以下途徑將信號(hào)傳至胞核：（1）激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，cAMPase）與鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase，cGMPase），使磷脂酶C（PLC-rl）磷酸化，又使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解為甘油二酯（DG）和三磷酸肌醇（IP3），導(dǎo)致蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活和Ca2＋內(nèi)流；（2）與受體結(jié)合后定位于細(xì)胞核，影響RNA聚合酶Ⅰ，加強(qiáng)核蛋白體基因的轉(zhuǎn)錄，以加速細(xì)胞由G0→G1和→G1→S期的轉(zhuǎn)換，刺激細(xì)胞的DNA合成增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞的分裂與增殖；對(duì)成纖維細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等具有很強(qiáng)的促細(xì)胞分裂增殖活性。
5、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)
（1）概念：存在于感覺神經(jīng)元周圍的微量可溶性蛋白，特異地促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和維持，由神經(jīng)元的靶細(xì)胞產(chǎn)生，且為神經(jīng)元生長(zhǎng)與存活所必需的。
（2）分泌方式：內(nèi)分泌或旁分泌。
（3）作用機(jī)制：NGF包含α、β、γ三個(gè)亞單位，活性區(qū)是β亞單位，NGF與受體結(jié)合，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，形成由軸膜包繞、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，經(jīng)軸突沿微管逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體，經(jīng)酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）、三磷酸肌醇（IP3）、環(huán)腺苷酸（cAMP）等第二信使體系的轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)靶細(xì)胞的某些結(jié)構(gòu)或功能蛋白基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控而發(fā)揮其生物效應(yīng)。
NGF主要分布于腦、神經(jīng)節(jié)、心臟、脾、胎盤等組織及成纖維細(xì)胞、平滑肌、骨骼肌、膠質(zhì)細(xì)胞、雪旺氏細(xì)胞等。受體分布于外周神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元、腎上腺素能神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元等。
二、生長(zhǎng)因子與疾病
（一）生長(zhǎng)因子及其受體是癌基因編碼的產(chǎn)物
生長(zhǎng)因子對(duì)人體的作用復(fù)雜而廣泛，涉及到幾乎所有的人體組織和器官，生長(zhǎng)因子及其受體如果出現(xiàn)變異則會(huì)導(dǎo)致包括癌癥等諸多疾病的發(fā)生，而人體內(nèi)的原癌基因都是編碼這類因子及其受體的，原癌基因一旦發(fā)生變異則會(huì)導(dǎo)致編碼產(chǎn)物氨基酸序列出現(xiàn)錯(cuò)誤，因而導(dǎo)致功能紊亂。
常見癌基因表達(dá)產(chǎn)物定位及功能
其中myc、fos的激活能促平滑肌細(xì)胞增生，p53低表達(dá)或突變導(dǎo)致心血管疾病，能誘發(fā)原發(fā)性高血壓；PDGF過量表達(dá)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，ras、myb、myc、fos等激活，表達(dá)過量的IGF、TGF、FGF會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚。
（二）生長(zhǎng)因子的作用
生長(zhǎng)因子種類繁多，作用復(fù)雜，總結(jié)為主要以下幾方面的作用：
1、對(duì)骨骼系統(tǒng)的作用：促進(jìn)生成大量的成骨細(xì)胞、抑制破骨細(xì)胞。治療骨質(zhì)酥松、股骨頭壞死、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病和因鈣缺乏導(dǎo)致的疾病。
2、對(duì)消化系統(tǒng)的作用：加強(qiáng)胃腸功能，促進(jìn)消化酶的分解，增進(jìn)食欲，治療慢性胃炎。
3、對(duì)血液系統(tǒng)的作用：加強(qiáng)骨髓造血功能，促進(jìn)干細(xì)胞生成，進(jìn)而生成大量紅細(xì)胞和白細(xì)胞。加強(qiáng)左心室厚度，增強(qiáng)心肌彈性力，高效治療心臟病。有效清除血液中低密度蛋白，防止在血管壁沉積，治療血栓。
4、對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用：加強(qiáng)肺部細(xì)胞功能，修正氣血屏障，消除肺部毒素，治療肺氣腫、肺供養(yǎng)不足和呼吸系統(tǒng)疾病。
5、對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用：促進(jìn)人體荷爾蒙生長(zhǎng)，加強(qiáng)各種酶、荷爾蒙的分泌，增強(qiáng)腎功能，加強(qiáng)水的代謝，幫助體內(nèi)排毒。
6、對(duì)生殖系統(tǒng)的作用：刺激性激素分泌，強(qiáng)壯性器官肌肉組織，加強(qiáng)性器官神經(jīng)耐力，打開微循環(huán)，加快性器官充血。
7、對(duì)免疫系統(tǒng)的作用：刺激胸腺再生，加快淋巴T細(xì)胞、B細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的生成，提高免疫功能，吞噬病毒病菌和癌細(xì)胞，治療癌癥和腫瘤。
8、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：加快恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能，促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞、樹突生成，逆轉(zhuǎn)腦萎縮，加快深度睡眠，治療老年性癡呆、神經(jīng)衰弱、記憶力減退、神經(jīng)性頭痛等。
常見生長(zhǎng)因子對(duì)疾病治療作用
注：TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，NGF：神經(jīng)生長(zhǎng)因子， EGF：表皮生長(zhǎng)因子 ，bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，PDGF：血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子，SCF：干細(xì)胞生長(zhǎng)因子，HGF：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，IGF：胰島素樣生長(zhǎng)因子，hGH：生長(zhǎng)素。
