亚洲日本韩国欧美特黄_各处沟厕多位美女嘘嘘_午夜电影一级毛片_五月天丁香婷婷激情视频网_亚洲乱亚洲乱妇31p_一区二区三区精品日韩_女人毛片视频_国内丰满熟女出轨VIDEOS_国产小视频在线观看一下_日韩孕妇孕交妊娠AV

美國生物學(xué)家喬治戴利曾說：如果20世紀(jì)是藥物治療時(shí)代，那么21世紀(jì)就是細(xì)胞治療的時(shí)代。

我們?nèi)梭w免疫系統(tǒng)包括: 1、免疫器官——包括脾臟、骨髓、胸腺、淋巴結(jié)、扁桃體等；2、免疫細(xì)胞——包括淋巴細(xì)胞，吞噬細(xì)胞 ；3、免疫活性物質(zhì)——包括淋巴因子、抗體、溶菌酶 。而這些的存在也是腫瘤病人進(jìn)行免疫治療的基礎(chǔ)。

腫瘤免疫療法被稱為繼手術(shù)、放療、化療后的第四種腫瘤療法。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展主要是由于人體防御系統(tǒng)對癌細(xì)胞失去調(diào)節(jié)和控制，導(dǎo)致機(jī)體和腫瘤之間失去抗衡所致。因此，通過調(diào)動(dòng)機(jī)體固有的免疫功能去抵御、殺傷并最終徹底消滅癌細(xì)胞。腫瘤免疫治療就是通過認(rèn)為的干預(yù)、激發(fā)和調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。迄今為止，腫瘤免疫療法已有近一個(gè)多世紀(jì)的歷史，由于近幾年在臨床實(shí)驗(yàn)上取得的巨大成功，腫瘤免疫療法被《科學(xué)》雜志評為2013年十大科學(xué)突破第一位。近兩年，《細(xì)胞》、《科學(xué)》、《自然》等國際頂級(jí)期刊相繼發(fā)表多項(xiàng)該領(lǐng)域的突破性研究成果，制藥巨頭也不斷推出此類型的重磅療法。因此，該療法是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的研究方向，受到了學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、醫(yī)院及制藥公司的廣泛關(guān)注，這些似乎都預(yù)示著，免疫療法的時(shí)代已經(jīng)到來。

目前，我們通常所說的腫瘤免疫治療策略主要包括四大類：過繼性免疫細(xì)胞治療、免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單克隆抗體治療、腫瘤疫苗治療、非特異性免疫刺激治療（細(xì)胞因子治療）。其中，過繼性免疫細(xì)胞治療和免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單克隆抗體治療這兩大類療法，無論在臨床試驗(yàn)效果、科研熱度，還是藥廠的開發(fā)力度都遙遙領(lǐng)先。

1、免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單克隆抗體療法

免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體是通過激活正向刺激因子或抑制負(fù)向刺激因子來激活病人自身免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞從而消滅腫瘤細(xì)胞的治療方法。單抗是由一個(gè)B淋巴細(xì)胞增生、繁殖而成的單克隆細(xì)胞所產(chǎn)生的抗體，與一般的抗血清不同，是針對一種抗原的抗體，特異性強(qiáng)、可大量生產(chǎn)、易標(biāo)準(zhǔn)化、分子組成均勻、單一。通過淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)或基因工程技術(shù)制備的單抗藥物可以作為診斷劑或檢測劑，專一性識(shí)別相關(guān)抗原，對腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)特異性結(jié)合，主要通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（CDC）等效應(yīng)機(jī)制選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。單克隆抗體因具有鮮明的靶向性和顯著的療效，在腫瘤治療中發(fā)展迅速，對淋巴癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤等均有療效。

T細(xì)胞的激活依靠“雙信號(hào)”細(xì)致地調(diào)控。一個(gè)激活信號(hào)是MHC-TCR的結(jié)合，另一個(gè)是共刺激分子（OX40、4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4、PD-1/PD-L1）的信號(hào)傳遞，好比“油門”和“剎車”。運(yùn)用OX40、4-1BB的激活劑單抗猶如“踩油門”，運(yùn)用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗如同“松剎車”。目前，負(fù)向刺激因子的抑制劑是研究的重點(diǎn)。以抗CTLA-4單抗為例，CTLA-4表達(dá)于大部分活化的T細(xì)胞表面，CTLA-4與CD80結(jié)合傳導(dǎo)抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，封閉CTLA-4后，活化T細(xì)胞可以持久發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗面臨的挑戰(zhàn)是，它僅能解除已經(jīng)位于腫瘤邊緣的T細(xì)胞的束縛或加強(qiáng)呈遞，但不能促使T細(xì)胞攻擊腫瘤，一些病人并不會(huì)進(jìn)行免疫反應(yīng)。

2、非特異性免疫刺激

非特異性免疫又稱先天性免疫，與特異性免疫相對應(yīng)，都是機(jī)體識(shí)別和排斥異己物質(zhì)的機(jī)能。非特異性免疫是機(jī)體在長期的種系發(fā)育與進(jìn)化過程中逐漸建立起來的天然防御功能，具有先天性、可遺傳、反應(yīng)迅速、作用無特異性等特點(diǎn)。

非特異性免疫刺激是通過刺激劑誘導(dǎo)非特異性免疫反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)溶酶體活性，刺激T細(xì)胞、NK細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞來加強(qiáng)抗原呈遞過程，活化機(jī)體免疫力從而殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法。非特異性免疫刺激劑是指能激活多數(shù)T或B淋巴細(xì)胞克隆的非特異性刺激物質(zhì)，包括內(nèi)毒素、脂質(zhì)A、海藻糖、胸腺肽以及一些中藥成分。通過刺激抗原呈遞細(xì)胞來增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括：Toll樣受體配體咪喹莫特用于治療基底細(xì)胞癌，卡介苗用于膀胱癌局部灌注；通過抑制免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞來增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括：達(dá)利珠單抗（Daclizumab），地尼白介素-2，用于治療皮膚性T細(xì)胞白血病及卵巢癌。這種療法從70年代興起，但因其毒性大、治療時(shí)間久以及治療腫瘤范圍限制導(dǎo)致應(yīng)用受限。

3、腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是通過激活自身免疫系統(tǒng)來治療腫瘤的免疫療法。腫瘤疫苗主要包括腫瘤細(xì)胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、腫瘤DNA疫苗、DC疫苗、細(xì)菌疫苗等。根據(jù)用途的不同可分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗，前者可控制腫瘤的發(fā)生，后者用于化療后的輔助治療。

腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽、表達(dá)腫瘤抗原的基因等導(dǎo)入患者體內(nèi)，通過腫瘤抗原刺激體內(nèi)T細(xì)胞，激發(fā)特異性細(xì)胞免疫，從而清除腫瘤的治療方法。腫瘤疫苗具有療效高、特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，可獨(dú)立治療腫瘤，又可與手術(shù)、放療、化療相結(jié)合，在腫瘤綜合治療中占有重要地位。

4、過繼性免疫細(xì)胞治療

過繼性免疫細(xì)胞治療（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。過繼性免疫細(xì)胞治療主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK 、TCR-T、CAR-T等幾大類。

4.1 TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）

TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細(xì)胞，加入生長因子IL-2進(jìn)行體外大量擴(kuò)增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴(kuò)大免疫應(yīng)答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的方法。TIL是腫瘤間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞，包括T細(xì)胞以及NK細(xì)胞等，大多數(shù)情況下以CD3+CD8+T細(xì)胞為主。TIL的作用機(jī)制是通過釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞，此外，還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。TIL療法在提高多種癌癥患者的生存率上發(fā)揮著重要作用，例如子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、惡性黑色素瘤等，降低患者全身復(fù)發(fā)的概率。

4.2 LAK（Lymphokine Activated Killer，淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）

LAK療法是將外周血淋巴細(xì)胞在體外培養(yǎng)，經(jīng)淋巴因子IL-2激活后擴(kuò)增，回輸至患者體內(nèi)從而廣譜地殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方法。LAK是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞，在NK細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)、在細(xì)胞因子誘導(dǎo)下形成，能夠殺傷對NK細(xì)胞不敏感的腫瘤細(xì)胞。LAK中存在多種具有殺菌作用的活性物質(zhì)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素、LL-37等。LAK的作用機(jī)制是通過LAK細(xì)胞膜表面的IL-2受體識(shí)別IL-2，從而激活LAK細(xì)胞，不需其它輔助物質(zhì)參與即可廣譜抗瘤。LAK療法與IL-2協(xié)同治療腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤患者，目前已獲得一定的療效。

4.3 CIK（Cytokine Induced Killer，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）

 CIK療法是將人的外周血單核細(xì)胞在體外與多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)一段時(shí)間，獲得大量T淋巴細(xì)胞后回輸患者體內(nèi)，從而精確地殺傷腫瘤細(xì)胞而不損傷任何正常組織。CIK是人體外周血中的T淋巴細(xì)胞，膜表面標(biāo)志為CD3+和CD56+，既有強(qiáng)大的抗瘤活性又有非MHC限制殺瘤特點(diǎn)，識(shí)別能力很強(qiáng)，能點(diǎn)射腫瘤細(xì)胞。CIK的作用機(jī)制是通過釋放穿孔素及顆粒酶而直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或是通過分泌多種細(xì)胞因子而間接殺傷腫瘤細(xì)胞，除此之外還能通過激活凋亡基因誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。CIK療法應(yīng)用于清除殘余癌細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低放化療的毒副作用，用于放、化療無效的患者的治療，用于失去手術(shù)指征或已復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期患者，緩解癥狀、延長生存期。

4.4 DC（Dendritic Cell，樹突狀細(xì)胞）

DC療法是將患者自身的單核細(xì)胞提取出來，在體外增殖、培養(yǎng)、誘導(dǎo)生成DC細(xì)胞，讓DC細(xì)胞負(fù)載相應(yīng)的腫瘤抗原后回輸患者體內(nèi)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性或非特異性的免疫應(yīng)答，激活人體內(nèi)的天然抗腫瘤系統(tǒng)，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。DC以其形狀命名，是一個(gè)異質(zhì)性的群體，主要從骨髓組織、血液中分離得到，抗原呈遞性比普通細(xì)胞強(qiáng)1000倍，能有效激活初始T細(xì)胞。DC的作用機(jī)制是重建免疫監(jiān)視細(xì)胞功能，隨血液在全身各處主動(dòng)搜索、識(shí)別腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量效應(yīng)T細(xì)胞并促使其遷移至腫瘤部位，輔助T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，加速T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞過程。DC細(xì)胞對血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用。

4.5 NK（Natural Killer，自然殺傷細(xì)胞）

NK療法是將患者體內(nèi)的NK提取出來，利用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在體外大量繁殖后再回輸患者體內(nèi)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。NK是人體防御體系的第一道屏障，表面標(biāo)志為CD3-CD56+，殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK的作用機(jī)制為釋放穿孔素、細(xì)胞因子等殺傷腫瘤細(xì)胞，活化的NK可發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用。NK療法目前應(yīng)用于非特異性抗腫瘤和抗病毒感染，清除體內(nèi)壞死細(xì)胞及脂肪等垃圾，抗衰老等。

4.6 TCR-T（T Cell Receptor，T細(xì)胞受體）

TCR-T療法是將患者體內(nèi)的普通T細(xì)胞分離出來，利用基因工程技術(shù)引入新的基因，使轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞表達(dá)能夠識(shí)別癌細(xì)胞的TCR-T，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)從而殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法。TCR是T細(xì)胞表面的特異性受體，與CD3結(jié)合形成TCR-CD3復(fù)合物，通過識(shí)別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞的分裂與分化。TCR-T的作用機(jī)制是向普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得新的T細(xì)胞能夠表達(dá)TCR從而有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞，引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。TCR-T療法在黑色素瘤治療上取得了突破性進(jìn)展，同時(shí)也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治療中取得了一定的成效。 

4.7 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受體）

CAR-T療法的原理與TCR-T療法相似，通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使患者的T細(xì)胞能夠表達(dá)嵌合抗原受體CAR，將改造后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，生成大量特異性識(shí)別腫瘤的CAR-T細(xì)胞從而殺死腫瘤細(xì)胞。CAR是T細(xì)胞表面的嵌合抗原受體，能夠以非MHC限制性的方式識(shí)別腫瘤細(xì)胞。CAR-T的作用機(jī)制是利用基因工程技術(shù)修飾T細(xì)胞，使其能夠特異性識(shí)別并殺死癌細(xì)胞?？笴D19 CAR-T在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究上取得了令人矚目的成績，同時(shí)也應(yīng)用于治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等。

4.8 CAR-NK

CAR技術(shù)的誕生不僅僅催生了Car-T這一腫瘤細(xì)胞的克星，也催生了其他的對抗腫瘤的新思路。CAR-NK就是這樣一種沿用了“鑰匙+尖刀”思路的新型技術(shù)，并將原來的“尖刀”——T細(xì)胞替換為NK細(xì)胞，希望能夠更安全、更有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞又叫自然殺傷細(xì)胞，本身就是一種重要的免疫細(xì)胞。和T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷力更強(qiáng)，免疫原性更低，是一個(gè)非常有潛力的“尖刀”候選人。經(jīng)過CAR結(jié)構(gòu)修飾后的NK細(xì)胞，也能夠高效的識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并通過釋放殺傷介質(zhì)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種手段殺傷腫瘤細(xì)胞。Car-NK技術(shù)不僅僅有著和Car-T技術(shù)類似的一系列優(yōu)點(diǎn)，也有著Car-T所不具備的特點(diǎn)。首先，Car-NK解決了困擾Car-T技術(shù)最大的問題——細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)問題。Car-NK不會(huì)產(chǎn)生致死性的淋巴因子風(fēng)暴，因此比Car-T更加安全。其次，Car-NK不像Car-T細(xì)胞那樣會(huì)在人體內(nèi)大量增殖并長期存在。有人認(rèn)為這一特性或許會(huì)導(dǎo)致Car-NK細(xì)胞療效不如Car-T，但是從安全性的角度來說，這種特性反而避免了經(jīng)過基因修飾的免疫細(xì)胞長期存在于人體可能導(dǎo)致的一系列未知的風(fēng)險(xiǎn)。