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NK免疫細胞回輸聯(lián)合PD-1治療, 抗癌有效率大幅提升!

2019-05-07 12:00:08

這幾年,腫瘤免疫治療很火,尤其是PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等免疫檢查點抑制劑。當然,還有溶瘤病毒T-VEC、免疫細胞治療CAR-T、個性化腫瘤疫苗等。

不過,不管是什么類型的免疫治療,最終發(fā)揮抗癌作用的還是病人身體內(nèi)的抗癌斗士:各種各樣的免疫細胞——抗癌的免疫細胞中,最重要的主要是如下幾大類:T細胞、B細胞、NK細胞以及巨噬細胞。

T細胞是抗癌能力最強的一類免疫細胞,PD-1抗體、PD-L1抗體就是主要通過激活T細胞的功能來抗癌。

B細胞主要是通過產(chǎn)生抗體來抗癌,正是由于有B細胞的存在,人類才得以生產(chǎn)出各種各樣的單抗,PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體以及利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗等各種抗癌藥歸根結(jié)底都是B細胞生產(chǎn)出來的,人類只是模仿、學(xué)習(xí)和改良了一下生產(chǎn)工藝而已。

NK細胞和巨噬細胞,主要是直接把癌細胞吞噬掉來抗癌,當然這些細胞的吞噬能力和鑒別到底哪些細胞是癌細胞、哪些細胞不是癌細胞的能力,相對而言是偏弱的。

因此,一直以來,腫瘤免疫學(xué)家關(guān)注的重點都是T細胞和B細胞,千方百計生產(chǎn)藥品來激活T細胞,或者學(xué)習(xí)B細胞研發(fā)抗體,或者直接利用轉(zhuǎn)基因的手段改造T細胞(也就是CAR-T)……

不過,也有一些科學(xué)家另辟蹊徑,在NK細胞上動心思的,比如有醫(yī)學(xué)家嘗試利用志愿者捐贈的NK細胞來抗癌,有的科學(xué)家嘗試利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)改造升級NK細胞的抗癌活性(也就是CAR-NK)。

今天,小編就給大家介紹一些成功經(jīng)驗,開拓抗癌思路。

1 單用志愿者捐贈的NK細胞回輸副作用輕微、療效一般

2016年,韓國的TaeMin Kim教授嘗試利用健康志愿者捐贈的外周血中的NK細胞,在體外進行培養(yǎng)、擴增和激活,直接回輸給淋巴瘤和各種實體瘤患者。(其實,這類治療在魏則西事件之前,國內(nèi)曾經(jīng)也廣泛開展過一段時間,副作用不大,但是療效一直以來飽受爭議)

一共有2名標準治療失敗的淋巴瘤患者和17名其他治療失敗的晚期實體瘤患者,接受了這種NK細胞回輸治療,結(jié)果顯示:

  • 副作用較小,基本沒有發(fā)生3-4級較為嚴重的不良反應(yīng)。

  • 療效方面,15名晚期實體瘤患者,有7名患者疾病保持穩(wěn)定,其他患者疾病繼續(xù)進展,沒有患者出現(xiàn)腫瘤明顯縮小,7名疾病穩(wěn)定的患者腫瘤穩(wěn)定狀態(tài)平均維持了4個月(最長的是18個月)——抗癌的客觀緩解率是0%,控制率是47%。


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這項研究提示我們:單獨利用NK細胞回輸,副作用的確不大,但是療效并不明顯,最多能讓一部分患者疾病保持穩(wěn)定,但是很難讓患者的腫瘤明顯地、大幅度地縮小。因此,很可能需要聯(lián)合治療,才能取得比較好的療效。


2 NK細胞回輸聯(lián)合靶向藥有效率29%

大多數(shù)時候,能識別腫瘤細胞表面特定蛋白質(zhì)的單抗,進入病人身體內(nèi)以后,就會跑去找到那些表達該蛋白質(zhì)的癌細胞(精確制導(dǎo))。

單抗找到癌細胞以后,大多數(shù)時候一方面可以直接殺傷癌細胞,另一方面會把癌細胞拖到NK細胞、巨噬細胞、T細胞的身邊,然后告訴這些抗癌斗士,“犯人我已經(jīng)給你帶來了,接下來你們接手把它們干掉吧”——這就是所謂的ADCC(抗體依賴的細胞毒作用)。

因此,如果讓單抗類的靶向藥和NK細胞回輸聯(lián)合在一起,或許可以發(fā)揮更好的作用。單抗負責(zé)找到癌細胞,并把癌細胞拖到NK細胞身邊,NK細胞負責(zé)把癌細胞吞噬掉。

正是基于這樣的設(shè)想,2018年美國紐約斯隆凱特琳癌癥中心的Shakeel Modak教授開展了一項臨床試驗,嘗試利用抗神經(jīng)母細胞瘤的單抗m3F8,配合NK細胞回輸治療化療難治性的晚期神經(jīng)母細胞瘤患者。

一共入組了35名患者,都是化療治療無效、復(fù)發(fā)進展的難治性患者。(其中包括13名之前已經(jīng)嘗試過m3F8單藥治療,但是依然無效的患者)

接受聯(lián)合治療后:貧血、粒細胞減少、肝酶升高、高血壓等副作用較為突出,不過都還可以處理。

治療的療效方面:5名患者腫瘤完全消失、5名患者腫瘤明顯縮小,抗癌的客觀有效率為29%。

下圖是一名治療前多發(fā)骨轉(zhuǎn)移,治療后腫瘤完全消失的幸運兒的影像學(xué)片子:

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3 NK細胞回輸聯(lián)合K藥大幅提高K藥療效

既然NK細胞配合單抗可以發(fā)揮更好的療效,就有醫(yī)學(xué)家嘗試NK細胞和PD-1抗體進行聯(lián)合治療。

近日,腫瘤領(lǐng)域頂尖學(xué)術(shù)雜志JCI發(fā)表了一項II期臨床試驗結(jié)果,109名PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌患者隨機分成兩組,一組55名患者接受NK細胞回輸聯(lián)合K藥治療,54名患者單獨的K藥治療,結(jié)果顯示:

  • 那些接受過多次NK細胞回輸配合K藥治療的患者,中位總生存期為18.5個月;

  • 那些只接受過1次NK細胞回輸配合K藥的患者,中位總生存期為13.5個月;

  • 那些只接受K藥單藥治療的患者,中位總生存時間為13.3個月。


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有效率方面,接受過NK細胞回輸?shù)幕颊?,有效率?6.4%;單藥K藥的患者,有效率為18.5%。而控制率方面,兩組相差不大。


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當然,這項研究只是一個小規(guī)模的非雙盲的II期臨床試驗,關(guān)于NK細胞回輸與PD-1抗體聯(lián)合的確切療效,還有待更大規(guī)模的III期臨床試驗來確定。

(文章來源:咚咚癌友圈)

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