當(dāng)我們對人體免疫系統(tǒng)各種機制和細胞信號通路了解得越多，我們就越是發(fā)現(xiàn)，關(guān)于疾病、癌癥，乃至壽命，人體自身就可能包含著這些問題的最終答案。
如果能夠有效發(fā)起這套系統(tǒng)本身的潛能，那么人類真的有可能達到神話中黃金時代人類的體魄。
我們曾經(jīng)講過，癌細胞是如何狡猾地欺騙了你的身體，逃過免疫細胞的搜捕。其實，人體免疫系統(tǒng)本身就有一套非常高效的敵我識別系統(tǒng)、情報提取與傳遞系統(tǒng)、快速響應(yīng)部隊和后續(xù)援軍，正常人體內(nèi)絕大多數(shù)基因突變的受損細胞都被免疫系統(tǒng)清除了。
那么，我們能不能加強免疫細胞的能力，來消滅腫瘤細胞呢？答案是肯定的，這就是腫瘤療法中最前沿，也是最具挑戰(zhàn)性的免疫療法。
比如人們發(fā)現(xiàn)，巡邏的免疫細胞T細胞之所以不攻擊腫瘤細胞，是由于腫瘤細胞利用自己的細胞程序死亡-配體1——PD-L1，關(guān)掉了T細胞身上的細胞程序死亡蛋白-1——PD-1，從而抑制了免疫信號傳導(dǎo)。
這就是一個免疫檢查點，原本是為了避免免疫系統(tǒng)無差別攻擊自身細胞而設(shè)置的停車檢查程序，但卻被這些叛徒腫瘤細胞利用。明白了這些，人類才有可能開發(fā)阻斷PD-1/PD-L1識別的抑制劑，讓T細胞重新認(rèn)清腫瘤細胞的真面目，從而激活一系列的免疫響應(yīng)事件，利用人體自身免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞。
2014年，首個人源化抗PD-1的納武利尤單抗（Nivolumab，商品名Opdivo）被批準(zhǔn)上市。它能夠結(jié)合并阻斷位于免疫細胞上的PD-1，讓腫瘤細胞上的PD-L1蛋白無處下手，免疫逃逸機制也就失效了。
同年，帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）也被批準(zhǔn)上市。這些藥物相當(dāng)于廢除了PD-1這個免疫檢查點，可用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤等。這也就是著名的O藥和K藥。
緊接著，卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗，這些由我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑也陸續(xù)通過藥品監(jiān)管部門的審批。此外，人們也開發(fā)了諸多PD-L1的抑制劑，用于中和腫瘤細胞表面的「鑰匙」。近十年來，各種針對PD-1/PD-L1抑制劑是腫瘤藥物研發(fā)的熱點，核心目的都是為了喚醒沉睡在T細胞體內(nèi)的「原力」。
另外一個重要的免疫檢查點叫做CTLA-4。
當(dāng)免疫系統(tǒng)的情報員，也就是抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）送來了緊急敵情電報，也就是B7分子，與T細胞表面的激活因子CD28結(jié)合，產(chǎn)生共刺激信號（co-stimulation），激發(fā) T 細胞分化、增殖，以及分泌白血球介素2 ——IL-2等細胞因子，放大免疫系統(tǒng)的反應(yīng)；
而細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4——CTLA-4會與T細胞激活因子CD28競爭性搶奪B7分子，且其親和力要高出十幾倍。這樣就抑制了T細胞的增殖與活化，并進一步傳遞抑制信號，減少白血球介素2（IL-2）與干擾素-γ（IFN-γ）分泌。
在正常人的體內(nèi)，它的作用就如同剎車，CTLA-4通過下調(diào)免疫響應(yīng)，可以避免系統(tǒng)飆車過快導(dǎo)致車毀人亡。但是對于腫瘤患者，我們當(dāng)然希望免疫系統(tǒng)可以稍微賣力一些，甚至激進一點點，才能清除變異的腫瘤細胞。
2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了伊匹單抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy）。這種藥物可以阻斷CTLA-4，相當(dāng)于部分地鎖死了人體免疫系統(tǒng)的剎車制動，讓它們?nèi)β蔬\作，進而消滅腫瘤細胞。目前CTLA-4伊匹單抗已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用的臨床試驗也正在進行中。
這被稱為「免疫檢查點療法」，通過抑制免疫檢查點，讓免疫系統(tǒng)更加強大，為人類開啟了一條全新的抗癌之路——免疫治療，在這一領(lǐng)域的主要貢獻者詹姆斯·艾利森（James P Allison）、本庶佑（Tasuku Honjo），也因此獲得了2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
然而，伊匹單抗有機會在體內(nèi)擴散，大范圍激活T細胞，造成自體免疫問題。接受CTLA-4抑制劑治療的病人，可能會出現(xiàn)廣泛的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致皮疹、腹絞痛和腹瀉。科學(xué)家希望能夠通過在腫瘤區(qū)域局部低劑量注射CTLA-4抑制劑，以降低治療的副作用。
甚至可以將PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑連用，前者幫助免疫系統(tǒng)識破腫瘤細胞的偽裝，后者加強T細胞的增殖，雙管齊下，可能是比兩種抑制劑各自單獨使用，更加有效的治療方案。一般來說，免疫檢查點療法的副作用也遠小于標(biāo)準(zhǔn)化療。
免疫療法還有一個聽起來更加科幻的方向：先從人體內(nèi)提取免疫細胞，然后對其進行基因工程改造，加上能夠識別腫瘤細胞的嵌合抗原受體（CAR，chimeric antigen receptor），并在體外完成大量增之后，輸回患者體內(nèi)。這被稱為「免疫細胞療法」。
與一些騙人錢財乃至性命的虛假免疫細胞療法不同，免疫細胞療法成功的關(guān)鍵在于基因工程改造，人工加上能夠精確制導(dǎo)的嵌合抗原受體，使其專殺腫瘤細胞，單純體外增殖免疫細胞是沒有用的。
目前，CAR-T細胞療法已經(jīng)通過FDA審批，用于治療難治性非霍奇金淋巴瘤和兒童復(fù)發(fā)急性成淋巴細胞性白血病。應(yīng)用于其他更多種類腫瘤的治療仍處于研究階段，但已經(jīng)表現(xiàn)出巨大的潛力。這些CAR-T細胞甚至在攻擊腫瘤細胞之后，仍然能夠留在患者體內(nèi)，形成記憶。一旦腫瘤細胞再次出現(xiàn)，免疫細胞就能及早識別、進行追殺，因而也避免了癌癥的復(fù)發(fā)。
除此以外，針對自然殺傷細胞（natural killer cell）的CAR-NK、巨噬細胞（macrophage）的CAR-M等等治療方法，都是當(dāng)下研究的熱點。我們希望能夠馴化多種具有不同殺傷能力的免疫細胞，用于攻克各種不同的癌癥。
細胞療法已經(jīng)被證明是一種副作用較小的療法。然而輸入大量的免疫細胞，還是可能會造成細胞因子風(fēng)暴，帶來發(fā)燒、頭疼、呼吸困難，甚至意識混淆等情況。
正因為如此，免疫療法究竟能夠用于哪些腫瘤的治療，并不能依靠人們的希望與暢想，而是必須有堅實的數(shù)據(jù)。只有藥廠向監(jiān)管部門提交足夠的安全性、有效性證據(jù)，也就是通過嚴(yán)格的臨床試驗驗證，獲得審批之后，才能被廣泛用于治病救人。
面對生命系統(tǒng)的復(fù)雜，尤其是腫瘤的狡猾與多變，我們永遠不能輕敵，更加不可冒進。
（轉(zhuǎn)載自：混亂博物館）
